靶向P53通路，加科思又一抗腫瘤新藥獲批臨床
中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網近日公示，加科思又一款1類新藥獲得臨床試驗默示許可：JAB-30355片獲批臨床，擬開發(fā)用于攜帶TP53 Y220C突變的晚期實體瘤。根據加科思公開資料，這是一款高活性口服p53 Y220C激活劑，該產品目前正在美國進行針對晚期實體瘤患者的1/2a期臨床研究。
截圖來源：CDE官網
P53是人類癌癥中常發(fā)生突變的單一基因，約50%的癌癥患者都存在P53基因突變。作為轉錄因子，p53蛋白可以調控眾多下游信號通路，通過促進細胞周期停滯、細胞凋亡和細胞衰老發(fā)揮腫瘤抑制作用。p53 Y220C突變是一種發(fā)生在p53的DNA結合域的常見突變，攜帶這一突變的p53難以維持穩(wěn)定的DNA結合域構象，無法完成應有的DNA調控功能。
JAB-30355正是加科思自主研發(fā)的一種用于治療攜帶P53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者的口服生物活性小分子激活劑。今年4月，JAB-30355的臨床前數據于2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上以摘要形式公布。在研究中，該產品表現出劑量依賴性抗腫瘤活性，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌和小細胞肺癌的多個CDX和PDX模型中誘導腫瘤生長停滯或消退，總體具有良好的耐受性。
值得一提的是，與通常的小分子抑制劑不同，靶向p53的小分子藥物需要恢復p53失去的功能而不是抑制p53的正常功能。此外，p53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結合，因此研發(fā)針對p53的藥物頗具難度。根據加科思官網介紹，該公司依托于獨有的誘導變構藥物發(fā)現平臺，聚焦于具有重大臨床價值的難成藥靶點，旨在系統(tǒng)性地闡明蛋白變構機制，發(fā)現可誘導變構的分子結合位點，發(fā)現與設計新型變構分子，從而“攻克”難成藥靶點。
除了靶向p53的小分子新藥，加科思在研管線中還有其它靶向傳統(tǒng)被認為“不可成藥”靶點的新藥正在研發(fā)中，包括了KRAS G12C變構抑制劑、SHP2選擇性變構抑制劑、KRASmulti抑制劑、小分子KRAS G12D抑制劑等等。
以下整理加科思研發(fā)管線：
據加科思官網介紹，該公司目前的產品管線策略為圍繞靶向療法及腫瘤免疫兩大方向六大信號通路布局，包括了KRAS信號通路、MYC信號通路、腫瘤代謝通路、P53信號通路、RB信號通路、腫瘤免疫通路。在靶向療法領域，加科思已有處于不同階段的超10款產品在研，其中戈來雷塞已于今年5月在中國遞交上市申請，并被CDE納入優(yōu)先審評；在腫瘤免疫領域，加科思在研產品則包括了兩款免疫刺激性抗體偶聯(lián)藥物（iADC），以及PARP7抑制劑、CD73人源化單克隆抗體等。
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