中國藥科大學等合作發(fā)現癌癥免疫治療新型策略
6月2日，中國藥科大學楊勇、李嫻靜和復旦大學葉丹共同通訊在期刊《Cell Reports》上在線發(fā)表題為“Blockage of L2HGDH-mediated S-2HG catabolism orchestrates macrophage polarization to elicit antitumor immunity”的研究論文，研究發(fā)現揭示了S-2HG作為免疫代謝物的作用，為重編程TAM和提高現有ICB療法的療效提供了潛在的策略。
研究背景
免疫療法，特別是免疫檢查點阻斷(ICB)療法，在治療惡性腫瘤方面取得了顯著的臨床成功。ICB療法通過阻斷免疫抑制受體(如PD-1和CTLA4)或配體(如PD-L1)發(fā)揮作用，從而調動抗腫瘤細胞毒性T細胞免疫。然而，目前的ICB療法僅對一定比例的患者有效，限制了其廣泛的療效。最近，現有證據表明，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)介導的免疫抑制的高度浸潤極大地限制了ICB治療的有效性。在許多腫瘤類型中，TAM的豐度與細胞毒性T細胞活性受損和不良臨床結果相關。然而，在某些情況下，HLA-DR和CD86表達水平升高的CD169+巨噬細胞的存在與T細胞和有利的結果相關?，F在很明顯，TAM表現出連續(xù)的表型，從免疫刺激到免疫抑制。因此，確定控制巨噬細胞活化的關鍵因素可以加快癌癥免疫治療的進展。
越來越多證據表明，代謝途徑正在成為巨噬細胞活化的關鍵調節(jié)因子。然而，TAM的代謝特征仍未完全表征，并且尚未實現代謝重新布線。為了深入了解代謝如何引導TAM狀態(tài)，研究人員對代謝途徑中分選的腫瘤浸潤髓系細胞和外周血單核細胞之間的轉錄譜進行了比較分析。引人注目的是，研究人員觀察到L-2-羥基戊二酸脫氫酶(L2HGDH)的高表達水平，這是一種代謝酶，用于對抗乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶生成的S-2-羥基戊二酸(S-2HG，也稱為L-2HG)在缺氧和酸性條件下對α-酮戊二酸(α-KG)的脫靶效應，在TAM中。手性代謝物2-HG已在其R-對映異構體(R-2HG，也稱為D-2HG)中進行了廣泛研究，該對映異構體在異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變的腫瘤中表現出高積累，可作為腫瘤代謝物。最近，人們越來越關注腫瘤細胞的非自主作用。然而，對S-2HG的免疫功能以及L2HGDH介導的S-2HG分解代謝的潛在作用的關注仍然有限。
研究發(fā)現
在研究中，研究人員研究了TAM的代謝特征，并將S-2-羥基戊二酸（S-2HG）鑒定為一種潛在的免疫代謝物，可將巨噬細胞塑造成抗腫瘤表型。L-2-羥基戊二酸脫氫酶（L2HGDH）介導的巨噬細胞中S-2HG分解代謝的阻斷促進腫瘤消退。機制上，基于其與α-酮戊二酸（α-KG）的結構相似性，S-2HG有可能阻斷2-氧戊二酸依賴性雙加氧酶（2-OGDDs）的酶活性，從而重塑染色質的可及性。此外，S-2HG處理的巨噬細胞增強了CD8+ T細胞介導的抗腫瘤活性和對抗PD-1治療的敏感性。總體而言，研究揭示了阻斷L2HGDH介導的S-2HG分解代謝在協(xié)調巨噬細胞抗腫瘤極化中的作用，并進一步提供了S-2HG重極化巨噬細胞以克服對抗PD-1治療耐藥性的潛力。
研究結論
綜上所述，研究發(fā)現揭示了S-2HG作為免疫代謝物的作用，為重編程TAM和提高現有ICB療法的療效提供了潛在的策略。
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