同濟大學醫(yī)學院：揭示三陰性乳腺癌潛在下游靶點
6月26日，同濟大學醫(yī)學院研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“Neddylation activated TRIM25 desensitizes triple-negative breast cancer to paclitaxel via TFEB-mediated autophagy”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)NAE-UBC12-TRIM25-TFEB-自噬軸是調節(jié)化療耐藥型三陰性乳腺癌中自噬相關基因轉錄的新型機制，對于緩解PTX耐藥性至關重要。TRIM25可能是治療化療耐藥型三陰性乳腺癌的潛在下游靶點。
研究背景
三陰性乳腺癌是指缺乏雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體-2表達的乳腺癌。TNBC是預后較差的亞型，對婦女健康構成重大威脅。目前，由于其獨特的分子亞型和缺乏有效的靶點，化療和手術是治療TNBC的主要手段。然而，化療耐藥的發(fā)展和低有效率(10-15%)經常阻礙治療的成功。因此，尋找新的化療增敏靶點具有重要意義。
自噬是一種高度保守的真核生物過程，與TNBC進展和化療耐藥密切相關。腫瘤細胞中的自噬體吞噬受損的細胞器，并與溶酶體融合，促進蛋白質回收，有助于在惡性條件下生存。TNBC細胞的自噬水平高于其他亞型。先前的研究表明，抑制自噬可恢復TNBC細胞對化療的敏感性。因此，自噬是治療TNBC的潛在靶點。轉錄因子TFEB在調節(jié)自噬-溶酶體系統(tǒng)方面發(fā)揮著關鍵作用。TFEB與腫瘤進展有關，通過調節(jié)自噬溶酶體系統(tǒng)，甚至在不依賴自噬的情況下，促進各種癌癥表型。在營養(yǎng)豐富的狀態(tài)下，TFEB會發(fā)生高度磷酸化修飾，磷酸化的氨基酸序列被13-3-3蛋白識別，導致其在細胞質中被隔離。當外部條件發(fā)生變化，比如寒冷、饑餓或脂多糖（LPS）處理時，TFEB會迅速去磷酸化并轉移到細胞核內以響應這些刺激。然而，關于TFEB的其他翻譯后修飾（PTM）的調節(jié)作用還有很多未知之處。
研究進展
由于較少的研究表明TRIM25與自噬之間存在直接關系，研究人員首先在TCGA數(shù)據(jù)庫中分析了兩者之間的相關性。研究人員觀察到TRIM25的表達與ATG5、ATG7和Atg12等自噬相關基因呈正相關。此外，這些基因由TFEB調控，在乳腺癌中與不良預后相關。通過RT-PCR檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM25過表達增加了ATG5和LC3B的轉錄，而敲低TRIM25則抑制了它們的轉錄。免疫印跡試驗結果也表明，TRIM25過表達激活了自噬流。然而，與轉染野生型TRIM25質粒相比，轉染TRIM25 K117R突變質粒后未觀察到明顯的自噬流激活。此外，在MDC染色后未觀察到TRIM25 K117R過表達引起的自噬小體形成增加?？寺⌒纬?、細胞遷移實驗和異種移植腫瘤模型表明，在體外和體內，野生型TRIM25促進了PTX化療耐藥的TNBC，而TRIM25 K117R過表達則沒有影響。IHC分析顯示，在過表達野生型TRIM25的小鼠移植組織中，LC3B蛋白的豐度增加，但在過表達TRIM25 K117R的小鼠移植組織中未觀察到顯著變化。這些結果表明，TRIM25通過促進自噬降低TNBC化療敏感性，而酰基化對于TRIM25的激活至關重要。有趣的是，研究人員還觀察到，在反復低劑量PTX刺激下，野生型MDA-MB-231細胞的TRIM25酰基化水平增加，而TRIM25 K117R突變細胞的TRIM25?；轿匆婏@著變化，這可能代表PTX誘導自噬的另一種潛在機制。
擬素化對于TRIM25激活和自噬調節(jié)是必需的
研究結論
綜上，PTX耐藥型三陰性乳腺癌中存在擬素化激活。通過改變 TRIM25 的蛋白質構象，擬素化增強了其與大分子底物的結合。激活的 TRIM25 促進 TFEB 的 K63-連接的泛素化和核轉位。由 UBC12/TRIM25/TFEB 軸介導的自噬基因轉錄激活降低了TNBC 對 PTX 的敏感性。TRIM25可能是治療化療耐藥型三陰性乳腺癌的潛在下游靶點。
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