協和醫(yī)學院王艷團隊：MTA1有望成為乳腺癌治療的新靶點
2024年8月17日，中國醫(yī)學科學院、北京協和醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院王艷團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“The feedback loop between MTA1 and MTA3/TRIM21 modulates stemness of breast cancer in response to estrogen”的研究論文。本研究揭示了MTA1和MTA3/TRIM21之間的負調控關系。MTA1和MTA3之間的串擾，調節(jié)乳腺癌細胞的惡性腫瘤，包括增殖、侵襲、EMT和干性。TRIM21會影響MTA1的穩(wěn)定性。
研究介紹
乳腺癌嚴重影響全球女性健康，占女性惡性腫瘤的31%，占女性惡性腫瘤死亡人數的15%。腫瘤轉移是乳腺癌生存率低的一個必要原因。惡性腫瘤的癌癥干性和上皮-間充質轉化（EMT），是影響腫瘤轉移的重要因素。
EMT是一個多步驟的動態(tài)過程，在惡性腫瘤的進展中，起著至關重要的作用。調控EMT的轉錄因子，包括SNAI1、Twist1、ZEB1和ZEB2。癌細胞通過促進EMT獲得干性，從而通過表觀遺傳調節(jié)，實現侵襲性轉移。先前的研究報道，上皮細胞粘附分子（EpCAM）促進癌細胞自我更新和骨轉移。
核小體重塑去乙酰酶復合物（NuRD）和組蛋白去乙?；福℉DAC）作為染色質重塑復合物，通過調節(jié)組蛋白去乙?；?，來抑制轉錄。MTA家族包括MTA1、MTA2和MTA3，調節(jié)下游基因的轉錄，這些基因是NuRD復合物的重要組成部分。MTA1、MTA2和MTA3的N端區(qū)域高度同源，而C端僅在MTA1中包含獨特的富含脯氨酸的區(qū)域。C末端的差異，是MTA1和MTA3在腫瘤中作用不同的原因。 與MTA1和MTA3不同，在腫瘤發(fā)生過程中，MTA2的表達幾乎沒有變化。近期的研究表明，MTA1在多種腫瘤中過表達，包括乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌和肝癌。MTA1參與惡性轉化的各個步驟，包括侵襲、EMT、DNA損傷、血管生成、炎癥、轉移和耐藥性。它通過與NuRD復合物結合，發(fā)揮轉錄抑制作用，并阻斷雌激素刺激的ESR1轉錄。
MTA3主要通過NuRD復合物發(fā)揮轉錄抑制作用，以抑制癌細胞的干性和轉移，并抑制腫瘤發(fā)生。 團隊之前的研究表明，MTA3/GATA結合蛋白3（GATA3）/G9A復合物，可以轉錄抑制轉錄因子ZEB2，以抑制乳腺癌變。
在本研究中，團隊研究了MTA1是否在乳腺癌組織中過表達，以及它是否與乳腺癌患者的生存率低相關。MTA3表達在乳腺癌中逐漸下調，MTA3的缺失促進乳腺癌的疾病進展。團隊發(fā)現，MTA1和MTA3被特定的轉錄因子識別，并在乳腺癌中發(fā)揮相反的作用。
研究進展
MTA1通過阻礙MTA3/TRIM21的表達，來促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲和癌癥干性
乳腺癌細胞中的EdU測定表明，MTA1敲低介導的增殖減少，被 MTA3或TRIM21敲低逆轉。MTA1過表達，促進了乳腺癌細胞的侵襲性，而MTA3或TRIM21的過表達，使其恢復到正常水平。MDA-MB-231細胞中MTA1的功能喪失，降低了侵襲性，通過共敲低MTA3或TRIM21，侵襲性得到了部分恢復。這些結果表明，MTA1通過抑制MTA3的表達，來促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲性和干性。
MTA1表達受TRIM21介導的泛素化調控，ERα促進TRIM21轉錄激活。
MTA1上調是預后不良的標志，而MTA3和TRIM21與多種癌癥的良好預后相關
與正常組織中相比，MTA1在乳腺癌組織中的表達顯著上調，而MTA3和TRIM21的表達則相反。MTA1表達與癌癥組織學分級呈正相關，MTA3和TRIM21的表達量正相關。MTA1表達與MTA3和TRIM21表達呈負相關 （Fig.Kaplan-Meier生存分析顯示，較高的MTA1表達水平，對乳腺癌患者的RFS和OS不利）。這也適用于宮頸鱗狀細胞癌、肝細胞癌和肉瘤。
基于MTA1/MTA3或MTA1/TRIM21的反向表達，對患者進行分層，提高了MTA1的預測能力。這些發(fā)現表明，MTA1、MTA3和TRIM21是乳腺癌的潛在生物標志物。
MTA1在乳腺癌中上調，是一種潛在的癌癥生物標志物。
研究結論
乳腺癌干細胞，參與乳腺癌發(fā)展的多個步驟，包括侵襲和轉移。癌癥干細胞的產生是由EMT介導的，EMT促進細胞去極化和自我更新，從而促進腫瘤發(fā)生。本研究確定了乳腺癌干性的多個調節(jié)因子，并表明MTA1通過與EMT相互作用，抑制MTA3和TRIM21的表達，來影響癌癥干樣狀態(tài)。
本研究首次證明TRIM21與MTA1相互作用，以調節(jié)其蛋白質的泛素化，并減弱MTA1的蛋白質表達水平。TRIM21參與癌癥的進展，主要是代謝、免疫調節(jié)和癌癥治療。TRIM21介導支鏈氨基酸轉氨酶2（BCAT2）的降解，抑制胰腺導管腺癌的形成和進展。TRIM21介導細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）自噬溶酶體途徑的降解，從而抑制急性髓系白血病的增殖。研究結果表明，TRIM21影響MTA1的穩(wěn)定性，阻礙乳腺癌的增殖、侵襲、EMT和癌癥的干性，并與MTA3協同作用，以維持上皮穩(wěn)態(tài)。
總之，本研究提供了機制上的理解，即MTA1和MTA3、MTA1和TRIM21響應雌激素的負反饋回路，是為了調節(jié)乳腺癌中的癌癥干細胞命運和EMT。MTA1通過轉錄，抑制MTA3和TRIM21發(fā)揮負調控作用。相反，MTA3通過轉錄，調控抑制MTA1 mRNA的表達，而TRIM21影響MTA1的穩(wěn)定性。研究結果增加了對EMT和干性調節(jié)網絡復雜性的觀察，并表明MTA1是乳腺癌診斷和前瞻性治療靶點的潛在生物標志物，MTA3和TRIM21是乳腺癌的潛在預后生物標志物。
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