中山大學合作發(fā)文:發(fā)現(xiàn)垂體瘤新的治療靶點
9月20日,中山大學與廣東藥科大學研究人員合作在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文,題為“FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors”,本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),與DGGH相比,SGGH的m6A水平顯著降低,而在SGGH亞型中,m6A去甲基化酶——脂肪量和肥胖相關蛋白(FTO)的表達升高。一系列體內外實驗表明,抑制腫瘤細胞中的FTO可以顯著降低腫瘤細胞的缺氧抗性,減少生長激素的分泌,并增強腫瘤細胞對奧曲肽的反應性。在機制上,F(xiàn)TO介導的m6A去甲基化會破壞橋粒斑蛋白(DSP) mRNA的穩(wěn)定。靶向FTO-DSP-SSTR2軸可減少生長激素的分泌,從而使腫瘤對奧曲肽治療增敏。
背景知識
垂體神經內分泌瘤(PitNETs)約占垂體神經內分泌瘤(PitNETs)的10%,是成人最常見的顱內腫瘤。分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤與顯著的合并癥和死亡風險增加相關長期過量暴露于生長激素會對各種系統(tǒng)和器官造成有害影響,包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。此外,分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤患者患結直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌的風險顯著增加。因此,他們的長期生活質量通常較差,壽命比普通人群減少約30%。根據2022年WHO PitNETs分類,分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤屬于PIT1譜系,進一步分為密集顆粒型(DGGH)和稀疏顆粒型(SGGH)。DGGH表現(xiàn)為典型的非侵襲性生長方式,預后良好。SGGHs具有侵襲性生長的特點,對常規(guī)治療抵抗,預后較差,被歸類為難治性/持續(xù)性分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤。因此,探索新型藥物治療難治性/持續(xù)性分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤具有重要意義。
橋粒包含多種連接蛋白,是細胞間重要的連接,促進細胞間通訊,維持連接的完整性。研究表明,橋粒在胃癌、結直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相反,橋粒結構的缺失或減弱促進了腫瘤的侵襲和轉移。橋粒斑蛋白(DSP)是橋粒復合體中細胞連接的核心蛋白,可與斑珠蛋白、橋粒芯糖蛋白和斑菲蛋白等相互作用。在心臟病理方面,DSP基因突變會損害細胞間橋粒功能,導致致心律失常性心肌病的發(fā)生。此外,DSP的缺失會破壞腫瘤細胞之間的細胞間連接,促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。先前的研究發(fā)現(xiàn),與橋粒結構和功能相關的基因轉錄本在SGGH中持續(xù)下調,表明橋粒在侵襲性表型的形成中發(fā)揮關鍵作用。
靶向FTO可降低腫瘤細胞的GH分泌能力,并增強其對生長抑素類似物的敏感性
在臨床環(huán)境中,診斷為分泌生長激素的垂體神經內分泌瘤的患者通常會因過度分泌生長激素而出現(xiàn)影響不同器官的各種全身并發(fā)癥。分泌生長激素的垂體神經內分泌瘤患者推薦的主要藥物為生長抑素類似物,如奧曲肽。然而,SGGH患者往往表現(xiàn)出對這些藥物的耐藥性。因此,研究人員進一步評估了FTO對這些患者生長激素分泌能力和對生長抑素類似物敏感性的影響。奧曲肽治療垂體生長激素神經內分泌瘤主要通過靶向生長抑素受體,下調生長激素的轉錄水平,從而抑制其分泌,在一定程度上抑制垂體生長激素神經內分泌瘤的生長。
生長抑素受體2 (SSTR2)表達降低和生長抑素受體5 (SSTR5)表達升高是難治性/持續(xù)性分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤的關鍵特征。因此,研究人員首先檢測了FTO對SSTR2, SSTR5和生長激素的轉錄和蛋白水平的影響。RNA測序結果顯示,F(xiàn)TO敲低后,SSTR2水平顯著上調,而生長激素水平顯著下調。此外,DSP與SSTR2呈顯著正相關。研究人員隨后使用qPCR、蛋白質免疫印跡實驗和生長激素ELISA實驗驗證了這些發(fā)現(xiàn)。敲低FTO也可下調SSTR5的表達水平。電子顯微鏡顯示,在1例分泌生長激素的垂體神經內分泌腫瘤患者來源的原代腫瘤細胞中,F(xiàn)TO敲低后分泌顆粒減少。在奧曲肽敏感性方面,敲低FTO可增強GH3細胞和原代腫瘤細胞對奧曲肽的敏感性。FTO甲基轉移酶抑制劑FB23-2處理可增強分泌生長激素的垂體神經內分泌瘤類器官和細胞對奧曲肽的敏感性,抑制生長激素的分泌。在皮下腫瘤中,研究人員發(fā)現(xiàn)奧曲肽能更有效地抑制FTO敲低細胞的生長,并進一步減少生長激素的分泌。
靶向FTO降低腫瘤細胞GH分泌能力并增強其對生長抑素類似物的敏感性
綜合研究結果,靶向FTO可降低低氧微環(huán)境下垂體生長激素神經內分泌腫瘤的耐受性,抑制生長激素的分泌功能,并提高對奧曲肽的敏感性。此外,它對纖維體的形成也有一定的影響。
研究小結
總的來說,本研究證明了FTO介導的病理過程在具有侵襲性生長激素分泌的垂體神經內分泌腫瘤中的重要性,并揭示了新的治療靶點。此外,由FTO調節(jié)的連接復合體相關基因可以作為分類生長激素分泌垂體神經內分泌腫瘤的創(chuàng)新因子。
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