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  南京醫(yī)科大學發(fā)文：胃癌治療的強大策略
  
  2024-10-30 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月24日，南京醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“HCP5 Derived Novel Microprotein Triggers Progression of Gastric Cancer through Regulating Ferroptosis”的研究論文。本研究中，研究人員進行了全面分析并鑒定出一種與GC相關的lncRNA，即HCP5，其中包含一個非標準的ORF。進一步分析顯示，由HCP5編碼的微蛋白HCP5-132aa在GC細胞和組織中高度表達，可通過抑制鐵死亡促進GC細胞的增殖。機制上，HCP5-132aa增強YBX1與ELAVL1之間的相互作用，促進對SLC7A11和G6PD mRNA 3'UTR中m5C位點的識別，并通過ELAVL1維持其穩(wěn)定性。研究人員通過使用AAV介導的Cas9/sgRNA遞送系統(tǒng)在體內有效地敲除了HCP5-132aa，并在患者來源的異種移植模型中實現(xiàn)了腫瘤生長的抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明，從lncRNA HCP5衍生出的新型蛋白質HCP5-132aa介導了鐵死亡的抑制，從而促進了GC的進展，并識別出一種新的潛在治療靶點。
  
  背景信息
  
  胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，也是導致腫瘤相關死亡的主要原因之一。根據(jù)中國國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌在中國的年發(fā)病率和死亡率均排名第三，遠高于其他地區(qū)。盡管近年來分子診斷技術、靶向治療和免疫檢查點抑制療法取得了巨大進步，但胃癌的5年總體生存率仍不令人滿意，低于30%。主要原因是大多數(shù)胃癌患者在確診時已處于疾病晚期，缺乏有效的分子標志物以促進早期診斷。因此，深入了解胃癌發(fā)生和發(fā)展的分子機制不僅有助于提供潛在的分子標記物以進行早期診斷，還可為開發(fā)新的治療策略提供有價值的靶點。
  
  近年來，以Riboseq、RNC-seq和蛋白質質譜（MS）分析技術為代表的翻譯組測序技術的迅速發(fā)展，使研究人員能夠在全基因組水平上研究RNA翻譯活動。有趣的是，越來越多的研究表明，長非編碼RNA（lncRNAs）和環(huán)狀RNA（circRNAs）的上下文中包含許多未注釋的非經(jīng)典開放閱讀框（ORFs），其中任何一個都可能編碼新的功能蛋白質或肽。研究人員通過綜合分析Riboseq數(shù)據(jù)和質譜數(shù)據(jù)，對lncRNAs和蛋白質編碼基因上游或下游區(qū)域的553個非經(jīng)典ORF進行了實驗研究。在之前的研究中，研究人員通過將Riboseq和CRISPR/Cas9篩查相結合，識別出758個以ATG起始密碼子開始的lncRNAs編碼的ORF。通過對CRISPR篩選和癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)進行深入分析，研究人員確定了28個功能性ORF。隨后，研究人員確定了由LINC00992編碼的GT3-INCP通過與轉錄因子GATA3相互作用在乳腺癌中發(fā)揮致癌作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，由隱蔽lncRNA或circRNA產生的蛋白質可能是參與癌變和腫瘤進展的重要調節(jié)因子。
  
  HCP5-132aa上調預示著不良預后，并且在胃癌治療中提供了一個有前途的治療靶點
  
  在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HCP5-132aa在胃癌（GC）中上調表達，并作為一種致癌蛋白促進胃癌細胞的惡性增殖。然而，HCP5-132aa在GC中異常表達的機制尚不清楚。研究人員利用多個轉錄相關數(shù)據(jù)庫預測可能與HCP5在GC中啟動子區(qū)域結合的轉錄因子（TF），并確定了三種可能參與調控HCP5轉錄的TF。為了研究TFAP2A與HCP5之間的相關性，研究人員首先在GC細胞中沉默TFAP2A。隨后，構建了帶有和不帶有HCP5核心啟動子區(qū)域的雙熒光素酶報告系統(tǒng)。此外，Kaplan-Meier分析顯示，表達水平較高的TFAP2A患者預后較差。而且，相關性分析顯示，HCP5（SLC7A11/G6PD）在GC中的表達與TFAP2A呈正相關?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究人員推測TFAP2A在HCP5的轉錄調控中發(fā)揮著關鍵作用，并參與了其在GC中的上調。
  
  HCP5-132aa 的上調表達預示著不良預后，并且在 GC 中提供了一個有前途的治療靶點
  
  隨后，研究人員采用免疫組織化學方法檢測80對GC組織及其相鄰組織中HCP5-132aa的表達，并將其與隨訪生存數(shù)據(jù)相關聯(lián)，以探討HCP5-132aa在GC中異常高表達的臨床意義。結果顯示，與相鄰組織相比，HCP5-132aa在GC組織中顯著上調（占所有樣本的80%），其高表達與腫瘤體積增大、淋巴結轉移和更高臨床分期呈正相關。Kaplan-Meier分析顯示，在腫瘤中HCP5-132aa表達水平較高的患者預后較差。這些結果表明，HCP5-132aa有望成為診斷和預測GC的生物學指標。
  
  為了評估靶向HCP5-132aa的治療可行性，研究人員在體外將含有CRISPR/Cas9系統(tǒng)的腺相關病毒（AAV）包裝后，通過體內直接注射將其注射到GC患者來源的異種移植物（PDX）中以特異性敲除HCP5-132aa。為了進一步分析GC患者不同HCP5-132aa表達水平對鐵死亡誘導劑的敏感性，研究人員利用兩個患者群體的GC組織建立了PDX模型。另外，通過HE染色和免疫組織化學證實了PDX模型的成功建立，HCP5-132aa敲除組的Ki-67表達顯著降低，HCP5-132aa敲除后誘導鐵死亡。而且，蛋白質免疫印跡實驗分析也證實，在GC-PDX模型中敲除HCP5-132aa或在HCP5-132aa表達較低的GC-PDX模型中給予埃拉斯汀治療可促進鐵死亡的發(fā)生，進一步驗證了上述觀察結果?？傊狙芯拷Y果證實，HCP5-132aa在體內水平降低可誘導鐵死亡并抑制腫瘤生長，這表明HCP5-132aa可能是治療GC的有潛力的治療靶點。這些證據(jù)為胃癌中l(wèi)ncRNA編碼蛋白的研究提供了新的見解，并表明通過藥物干預調控HCP5-132aa是治療胃癌的一種強大策略。
  
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