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  成都醫(yī)學(xué)院陳虎團(tuán)隊：食管鱗癌有前景的靶向治療方法
  
  2024-11-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月5日，成都醫(yī)學(xué)院陳虎研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ΔNp63α promotes radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma through the PLEC-KEAP1-NRF2 feedback loop”，在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)ΔNP63α在ESCC中高度表達(dá)，并與放射耐藥相關(guān)。此外，ΔNP63α在放射耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可直接激活PLEC的表達(dá)。PLEC與KEAP1競爭性相互作用，導(dǎo)致NRF2從KEAP1中釋放并從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，在那里激活基因表達(dá)以促進(jìn)ROS消除。此外，放射治療誘導(dǎo)的ROS還可通過NRF2激活ΔNP63α的表達(dá)。通過抑制NRF2，可有效改善裸鼠的放射敏感性。綜合研究結(jié)果，強烈表明ΔNp63α/PLEC/NRF2軸在ESCC的放射耐藥中起著關(guān)鍵作用，這表明靶向NRF2是治療ESCC的一種有前途的治療方法。
  
  背景信息
  
  食管癌是全球第六大癌癥相關(guān)死亡原因。根據(jù)組織病理學(xué)特征，食管癌可分為鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和腺癌（ESCA）兩種類型。全球近70%的食管癌病例發(fā)生在中國，其中90%為ESCC病例。在過去的十年中，靶向ESCC的早期診斷和治療的臨床方法已經(jīng)發(fā)生了演變，在所有階段都出現(xiàn)了新的范式取代傳統(tǒng)方法。然而，超過50%的ESCC患者對目前的治療方法反應(yīng)不佳，大多數(shù)患者死于復(fù)發(fā)性癌癥。ESCC被認(rèn)為對抗癌療法具有耐藥性。越來越多的證據(jù)表明，ESCC容易產(chǎn)生放射性耐藥，導(dǎo)致放療失敗。因此，了解放射性耐藥的機制對于開發(fā)ESCC的新型治療策略至關(guān)重要。
  
  p63蛋白是由TP63基因編碼的，是p53/p63/p73家族的成員，是表皮分化過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。p63也是鱗狀細(xì)胞癌（SCC）中依賴于譜系的癌基因。TP63基因通過不同的啟動子產(chǎn)生兩種主要的異構(gòu)體，TAp63和N-端截短的ΔNp63。ΔNp63α是TP63在表皮細(xì)胞和SCC（包括ESCC）中表達(dá)的主要異構(gòu)體。ΔNp63α通過激活β-連環(huán)蛋白/c-Myc信號通路來促進(jìn)ESCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。ΔNp63α還通過Akt信號通路或DKK3/CKAP4促進(jìn)ESCC細(xì)胞的生長。據(jù)報道，ΔNp63α在ESCC患者中的表達(dá)與生存率相關(guān)。然而，ΔNp63α是否參與ESCC的治療耐藥目前尚不清楚。
  
  ΔNp63α通過降低放療誘導(dǎo)的ROS來促進(jìn)食管鱗癌的輻射耐藥
  
  為了評估ΔNp63α在放療中的關(guān)鍵作用，研究人員首先篩選了一組ESCC細(xì)胞系，并選擇了表達(dá)低水平（KYSE30和KYSE150）和高水平（KYSE180和KYSE450）ΔNp63α的兩個細(xì)胞系。接下來，研究人員對細(xì)胞進(jìn)行照射并測量細(xì)胞存活率。如圖1B所示，ΔNp63α表達(dá)水平較高的KYSE450細(xì)胞在照射后表現(xiàn)出較高的存活率，而ΔNp63α表達(dá)水平較低的KYSE150細(xì)胞則沒有。10 Gy的照射導(dǎo)致KYSE150細(xì)胞中ΔNp63α蛋白輕微升高，但未影響KYSE450細(xì)胞中的ΔNp63α表達(dá)。相反，ΔNp63α敲低顯著降低了細(xì)胞在放療后的存活率。另外，野生型ΔNp63α的過表達(dá)，但不是轉(zhuǎn)錄激活缺陷型突變體（R304W），在放療時顯著提高了細(xì)胞存活率。這些結(jié)果表明，ΔNp63α在ESCC的放療耐藥中起著關(guān)鍵作用。
  
  圖1：ΔNp63α通過抑制放療誘導(dǎo)的ROS來促進(jìn)輻射耐藥性
  
  放射療法主要通過離子輻射和活性氧分子（ROS）引起的DNA損傷來發(fā)揮治療作用，通過自由基破壞DNA的化學(xué)鍵。因此，DNA損傷檢查點響應(yīng)在細(xì)胞輻射敏感性中起著關(guān)鍵作用。在ΔNp63α過表達(dá)的KYSE150細(xì)胞中，由輻射引起的檢查點蛋白ATM和CHK2的激活磷酸化顯著增加，而在ΔNp63α敲除的KYSE450細(xì)胞中則降低，這表明ΔNp63α促進(jìn)對DNA損傷的檢查點激活。此外，在ΔNp63α敲除的KYSE450細(xì)胞中，由輻射引起的活性氧分子顯著升高。通過N-乙酰半胱氨酸（NAC）清除活性氧分子可顯著提高細(xì)胞存活率，并抑制由輻射引起的p-AMT和p-CHK2的表達(dá)。據(jù)報道，ΔNp63α激活RAD51（一種重組酶）以維持基因組完整性。研究人員在ΔNp63α敲除的KYSE450細(xì)胞中恢復(fù)了RAD51的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)RAD51在一定程度上，但并非完全逆轉(zhuǎn)了輻射治療后的細(xì)胞存活率。然而，RAD51的恢復(fù)結(jié)合ROS清除完全恢復(fù)了輻射引起的細(xì)胞生存抑制，這表明RAD51在不解決ROS誘導(dǎo)的損傷的情況下并不足以發(fā)揮作用?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明ΔNp63α通過減少放療誘導(dǎo)的ROS來促進(jìn)放射耐藥性。
  
  靶向NRF2抑制ΔNp63α介導(dǎo)的輻射耐藥
  
  為了研究激活或抑制NRF2對ROS水平和細(xì)胞存活率的影響，研究人員分別用SFN或ML385處理KYSE150或KYSE450細(xì)胞。研究顯示，SFN激活NRF2明顯降低了ROS水平，盡管這并未顯著改善細(xì)胞存活率。相反，ML385抑制NRF2導(dǎo)致ROS水平顯著升高，細(xì)胞存活率顯著降低。這些結(jié)果表明，較低的內(nèi)源性ROS水平可能不會顯著影響細(xì)胞存活率。然而，在KYSE150細(xì)胞接受輻射治療后，隨著ROS水平的升高，細(xì)胞存活率明顯降低。使用SFN或NAC可有效中和輻射誘導(dǎo)的ROS并顯著改善細(xì)胞存活率。相反，ML385抑制NRF2進(jìn)一步升高了輻射誘導(dǎo)的ROS。尤其是，NAC治療幾乎完全恢復(fù)了輻射后的細(xì)胞存活率。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了NRF2在維持ROS水平和支持細(xì)胞存活方面的關(guān)鍵作用。
  
  為了研究ΔNp63α和NRF2對食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）進(jìn)展的影響，研究人員通過向裸鼠皮下注射轉(zhuǎn)染的ESCC細(xì)胞來建立異種移植模型，并通過照射和NRF2抑制劑ML385進(jìn)行治療。研究顯示，ΔNp63α的過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤生長和體重增加。照射顯著降低了腫瘤生長和體重，而過表達(dá)ΔNp63α則在照射后促進(jìn)腫瘤生長。照射結(jié)合NRF2抑制可顯著抑制ΔNp63α介導(dǎo)的腫瘤生長，表明NRF2抑制可對抗ΔNp63α介導(dǎo)的輻射耐藥。此外，免疫組織化學(xué)檢測顯示，照射后，ΔNp63α增加了Ki67+細(xì)胞并減少了Cleaved Caspase-3+（CC3）凋亡細(xì)胞，而NRF2抑制劑與照射結(jié)合則顯著減少了Ki67+細(xì)胞并增加了CC3+凋亡細(xì)胞。這些結(jié)果表明，NRF2抑制可對抗ΔNp63α介導(dǎo)的ESCC輻射耐藥。
  
  結(jié)論
  
  本研究結(jié)果表明，ΔNp63α/PLEC/NRF2信號通路和抗氧化防御機制可能是癌癥治療的有前景的治療策略。
  
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