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  中山大學(xué)/南華大學(xué)合作發(fā)文：乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)
  
  2024-11-08 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月5日，中山大學(xué)/南華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“TBL2 Promotes Tumorigenesis via PRMT5/WDR77-Mediated AKT Activation in Breast Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員利用實(shí)時(shí)PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)和免疫組織化學(xué)對(duì)BC患者樣本中的TBL2表達(dá)進(jìn)行了分析，還采用Kaplan-Meier生存分析評(píng)估其預(yù)后意義。研究人員采用蛋白質(zhì)組學(xué)分析、免疫沉淀試驗(yàn)和蛋白質(zhì)免疫印跡法研究TBL2對(duì)AKT磷酸化激活的影響。研究結(jié)果顯示，BC中存在TBL2的特異性高表達(dá)，與多種臨床病理特征顯著相關(guān)，并與患者的不良生存結(jié)局相關(guān)。通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)觀察到，TBL2抑制可抑制BC細(xì)胞增殖，而TBL2過表達(dá)則有相反的效果。機(jī)制上，TBL2被確定為一種支架蛋白，可促進(jìn)PRMT5和WDR77之間的相互作用。這種相互作用增強(qiáng)了PRMT5的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致AKT磷酸化激活增加并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖?？傊?，這項(xiàng)研究揭示了TBL2在PRMT5激活A(yù)KT過程中的新功能，并提出TBL2作為治療BC的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  乳腺癌仍然是全球重大的健康問題，在許多地區(qū)其發(fā)病率和死亡率都較高。盡管在治療開發(fā)方面取得了進(jìn)展，但發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)對(duì)于推進(jìn)個(gè)性化和有效的乳腺癌管理至關(guān)重要。
  
  蛋白激酶B（PKB）是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。AKT的異常調(diào)節(jié)已被證實(shí)與包括乳腺癌、卵巢上皮癌、前列腺癌和胃癌在內(nèi)的多種人類癌癥有關(guān)。AKT激活通過多個(gè)步驟緊密控制，其中PI3K介導(dǎo)的PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3是主要機(jī)制，隨后由PDK1磷酸化Thr308位點(diǎn)，由mTORC2磷酸化Ser473位點(diǎn)。此外，已發(fā)現(xiàn)翻譯后修飾（PTM），如甲基化和糖基化，可調(diào)節(jié)AKT激活。近期的研究強(qiáng)調(diào)了PRMT5（II型蛋白質(zhì)賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）及WDR77在介導(dǎo)AKT甲基化、磷酸化和激活方面的重要作用，從而促進(jìn)與腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展相關(guān)的各種過程。
  
  TBL2是WD40重復(fù)蛋白家族的成員，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括TGF、PERK和PI3K-AKT信號(hào)通路。新興的研究表明，TBL2作為驅(qū)動(dòng)基因，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的增殖。異常的TBL2調(diào)節(jié)與威廉姆斯-比尤倫綜合征、血脂異常和膀胱癌等疾病有關(guān)，但在BC中的研究仍很有限。此外，TBL2的確切分子功能尚不清楚，因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)全面闡明其在BC中的潛在作用，并作為治療靶點(diǎn)。
  
  高水平的TBL2表達(dá)預(yù)示著不良的預(yù)后
  
  研究人員收集并分析了200例侵襲性導(dǎo)管癌患者在中山大學(xué)腫瘤防治中心的隨訪臨床數(shù)據(jù)和病理標(biāo)本。研究人員進(jìn)行了TBL2表達(dá)的IHC分析，發(fā)現(xiàn)94.5%的樣本在細(xì)胞質(zhì)中呈陽(yáng)性，核周有明顯的染色。此外，TBL2在BC組織中的表達(dá)明顯高于相鄰的正常組織。TBL2表達(dá)水平與臨床病理分期的相關(guān)性分析顯示，高TBL2表達(dá)組患者的T分期較晚（P=0.024），腫瘤局部復(fù)發(fā)率（定義為胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)）較高（P<0.001）。Log-rank生存分析表明，低TBL2表達(dá)患者的RFS（復(fù)發(fā)-自由生存期，定義為從手術(shù)到首次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔）較長(zhǎng)（P=0.003），OS（總生存期，定義為從診斷到任何原因死亡的時(shí)間）較長(zhǎng)（P=0.023），而高TBL2表達(dá)患者則相反。此外，多元比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示TBL2表達(dá)是影響RFS（P=0.041）和OS（P=0.012）的獨(dú)立影響因素。根據(jù)Kaplan-Meier Plotter在線數(shù)據(jù)庫(kù)，所有TBL2表達(dá)較高的BC患者的RFS和OS都較短。這些結(jié)果表明TBL2可能加速BC的惡性進(jìn)展。
  
  高水平的TBL2表達(dá)預(yù)示著不良的預(yù)后
  
  TBL2促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖
  
  研究人員研究了TBL2在乳腺癌進(jìn)展中的作用。研究人員用兩種人類乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和MDA-MB-231進(jìn)行了遺傳改造，以過表達(dá)或沉默TBL2。在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)TBL2增加了細(xì)胞增殖、克隆形成、脫離培養(yǎng)基的生長(zhǎng)和細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，而TBL2缺失則產(chǎn)生了相反的效果。此外，為了進(jìn)一步研究TBL2敲低對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，研究人員對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞進(jìn)行了梯度轉(zhuǎn)染TBL2siRNA并使用CCK8法進(jìn)行檢測(cè)。研究人員觀察到，轉(zhuǎn)染100nM siRNA的細(xì)胞表現(xiàn)出較弱的生長(zhǎng)能力，與僅轉(zhuǎn)染30nM的細(xì)胞相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在小鼠來(lái)源的乳腺癌細(xì)胞系4T1中也觀察到了類似的結(jié)果，這表明TBL2在促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮著保守的作用。然而，TBL2并不顯著影響乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
  
  在體內(nèi)研究中，研究人員使用原位小鼠乳腺癌模型進(jìn)一步驗(yàn)證了TBL2對(duì)細(xì)胞增殖的促癌作用。TBL2過表達(dá)組的腫瘤生長(zhǎng)顯著加快，而TBL2沉默組的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。為了確認(rèn)TBL2對(duì)增殖的影響，研究人員使用4T1細(xì)胞建立了乳腺癌原位小鼠模型。研究人員將表達(dá)TBL2的熒光素酶表達(dá)的4T1細(xì)胞（2×105）經(jīng)乳腺脂肪墊原位注射。生物發(fā)光成像（Bioluminescence imaging）顯示，TBL2過表達(dá)組的腫瘤負(fù)荷較高，而TBL2沉默組的腫瘤負(fù)荷較低。此外，TBL2過表達(dá)組腫瘤中Ki-67的高表達(dá)表明細(xì)胞增殖增加。這些結(jié)果表明TBL2在促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
  
  結(jié)論
  
  綜上，本研究發(fā)現(xiàn)TBL2通過增加PRMT5甲基轉(zhuǎn)移酶活性來(lái)促進(jìn)BC細(xì)胞增殖。這反過來(lái)又增強(qiáng)了AKT的磷酸化并激活下游級(jí)聯(lián)信號(hào)通路。本研究結(jié)果和結(jié)論有助于更好地理解BC細(xì)胞增殖的紊亂，并為開發(fā)靶向這一疾病的新型干預(yù)措施提供了潛在的靶點(diǎn)。
  
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