山東大學發(fā)文：有前途的癌癥靶向治療新策略
11月6日，山東大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“KIF1A promotes neuroendocrine differentiation in prostate cancer by regulating the OGT-mediated O-GlcNAcylation”，本研究中，研究人員進行了泛癌差異mRNA豐度分析，發(fā)現(xiàn)KIF1A在NEPC中高表達。KIF1A敲除受損的神經內分泌（NE）特征，包括NE標記基因表達、干性和上皮間質轉化（EMT），而KIF1A過表達促進這些過程。體外和體內實驗表明，靶向KIF1A可抑制NE分化前列腺癌（PCa）細胞的生長。在機制上，KIF1A與O-linked n -乙酰氨基葡萄糖轉移酶（OGT）結合并調節(jié)其蛋白表達和活性。KIF1A過表達誘導的OGT核積累促進了核內β-catenin和OCT4的o - glcn?；８匾氖?，我們的數(shù)據(jù)顯示，OGT對于KIF1A誘導的NE分化和侵襲性腫瘤生長至關重要。OGT抑制劑OSMI-1可以顯著抑制NE分化PCa細胞的體外增殖和體內腫瘤生長。本研究結果表明，KIF1A通過調節(jié)ogt介導的o - glcn?；?，促進NE向NEPC分化。對于KIF1A表達升高的PCa患者，靶向o - glcn?；赡軙种芅EPC的進展。
背景信息
神經內分泌前列腺癌（NEPC）是一種高度侵襲性的前列腺癌（PCa）類型，通常具有典型的神經內分泌（NE）標記物，如ENO2、SYP和CHGA，但沒有或只有低水平的雄激素受體（AR）和AR調節(jié)的基因。NEPC腫瘤不依賴于AR信號通路，對內分泌治療不敏感。從腺癌分化為NEPC的分子機制可能揭示NEPC的可靶向的弱點和新的治療策略。
NEPC中存在多種遺傳改變，包括TP53、RB1和PTEN的突變以及N-MYC、AURKA等的擴增。TP53和RB1的缺失會增加NE標記物、干細胞重編程因子和表觀遺傳調節(jié)因子的表達，導致表觀遺傳重編程向干細胞樣狀態(tài)的方向發(fā)展，最終促進NEPC的形成。研究人員證明，N-MYC驅動來自人類前列腺上皮細胞的NEPC，其他人員則指出，N-MYC驅動NEPC表型和EMT分子程序。同時，其他驅動/調節(jié)NEPC的分子似乎也過度表達，包括MUC-1、BRN2、SOX2、ONECUT2、EZH2、SRRM4、SPINK1等。MUC1-C通過將MYC和NF-κB p65通路的激活與p53的抑制相結合，促進上皮間質轉化（EMT）、干細胞特性和NE轉分化，從而促進NEPC進展。研究人員將BRN2確定為NEPC的主要驅動因子，它通過協(xié)同調節(jié)神經祖細胞特異性靶點，促進NE分化。然而，CRPC向更具侵襲性的NEPC的轉化機制尚未得到充分闡明。
KIF1A在體外和體內NE細胞轉分化的PCa細胞的侵襲性生長中至關重要
研究人員研究了KIF1A表達是否影響LNCaP-AI細胞的侵襲性。KIF1A敲低顯著抑制了CCK-8和EDU檢測的細胞增殖。KIF1A抑制還導致LNCaP-AI細胞的遷移、侵襲、克隆形成和球形形成能力降低。與對照組相比，在LNCaP和DU145細胞中過表達KIF1A導致細胞增殖、遷移、侵襲和球形形成加速。此外，在裸鼠體內建立的LNCaP-AI細胞異種移植模型中，KIF1A敲低抑制了移植瘤的生長。KIF1A敲低的LNCaP-AI細胞異種移植模型的平均腫瘤體積為79.15±16.83mm3，而對照組為383.5±51.69mm3（p<0.0001）。KIF1A敲低的LNCaP-AI細胞異種移植模型的平均腫瘤重量為0.0226±0.0056g，顯著低于對照組的平均腫瘤重量0.4234±0.03369g（p<0.0001）。H&E染色顯示，來自LNCaP-AI細胞的異種移植腫瘤具有類似于小細胞神經內分泌癌的形態(tài)學特征。同時，研究人員在LNCaP-AI細胞異種移植腫瘤中進行了KIF1A、AR、Ki67、NCAM1和SYP的免疫組織化學染色。兩組異種移植物均顯示AR染色的低強度，而NE標記物和Ki67指數(shù)在shKIF1A組中降低。總之，這些結果揭示了KIF1A在NE轉化的PCa細胞中促進侵襲性腫瘤進展的作用。
OGT對于KIF1A誘導的神經元元現(xiàn)象和侵襲性生長至關重要
為了進一步驗證OGT在KIF1A介導的NE轉分化中的作用，研究人員在KIF1A敲低的LNCaP-AI細胞中過表達OGT。KIF1A敲低導致NCAM1、ENO2和SYP表達降低，而OGT過表達恢復了這些NE標志物的表達。OGT過表達消除了KIF1A敲低的作用，包括上調E-cadherin表達和下調Vimentin和N-cadherin表達。同樣，KIF1A在LNCaP-AI細胞中的敲低導致干細胞相關基因表達降低和球形形成能力降低，而OGT過表達恢復了這些能力。此外，KIF1A敲低導致的細胞增殖、遷移和侵襲能力降低隨著OGT過表達而顯著增加。OGT過表達還恢復了shKIF1A導致的LNCaP-AI細胞腫瘤異種移植生長能力的降低。KIF1A敲低導致的Ki67指數(shù)和NE標志物表達降低隨著OGT過表達而顯著增加。此外，OSMI-1治療抑制了LNCaP-AI細胞的增殖、遷移和侵襲以及腫瘤生長。然而，OSMI-1在LNCaP-AI細胞中的使用并未影響AR信號通路，無論是在AR蛋白表達還是關鍵下游分子的轉錄方面。這些數(shù)據(jù)表明，OGT對于KIF1A誘導的NE轉分化和侵襲性生長至關重要。綜上所述，我們提出KIF1A通過調節(jié)OGT和OCT4及β-連環(huán)蛋白的O-GlcNAcylation促進前列腺腺癌的NE轉分化。
結論
在這項研究中，研究人員闡明了KIF1A表達與NE表型之間的正相關關系。本研究結果表明，KIF1A通過調節(jié)由OGT介導的O-GlcNAcylation來促進NE分化。此外，靶向O-GlcNAcylation為抑制NEPC的進展提供了一種有前途的治療策略。
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