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  中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)：抑制腦瘤進(jìn)展的聯(lián)合療法
  
  2024-11-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月9日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Combined metformin and simvastatin therapy inhibits SREBP2 maturation and alters energy metabolism in glioma”，本研究中，研究人員特別探討了SREBP2作為轉(zhuǎn)錄因子的成熟過(guò)程如何影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GLUT1和GLUT6的表達(dá)。此外，還研究了這種組合療法對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能和能量代謝的影響。為了評(píng)估GLUT1/6的功能，研究人員使用了sh-GLUT1/6質(zhì)粒。該研究通過(guò)CCK-8法確定了二甲雙胍和辛伐他汀的半數(shù)抑制濃度(IC50)。隨后，在體外和體內(nèi)研究了這些藥物對(duì)膠質(zhì)瘤代謝、增殖和凋亡的影響，使用的藥物濃度遠(yuǎn)低于各自的IC50值。研究人員還評(píng)估了藥物治療對(duì)GLUT1/6和SREBP2表達(dá)水平的影響。具體來(lái)說(shuō)，二甲雙胍和辛伐他汀的協(xié)同作用重塑了膠質(zhì)瘤代謝，抑制了惡性增殖，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中都顯示出比單獨(dú)使用二甲雙胍或辛伐他汀更強(qiáng)的抗腫瘤效果。更重要的是，這種聯(lián)合療法在較低劑量下就能達(dá)到這些效果，使其成為一種更安全的治療選擇。
  
  背景信息
  
  膠質(zhì)瘤是成人中常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被歸類(lèi)為世界衛(wèi)生組織（WHO）IV級(jí)膠質(zhì)瘤，其特點(diǎn)是預(yù)后不佳、腫瘤異質(zhì)性廣泛以及缺乏有效的治療方法，其5年生存率僅為7.2%。盡管在過(guò)去20年里進(jìn)行了深入的研究，但所有在此期間進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都未能改善GBM患者的預(yù)后。由于GBM的侵襲性以及難以確定其邊界，因此手術(shù)切除仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。之前的研究已經(jīng)證明，SREBP2在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)GLUT1和GLUT6，而腦瘤患者大腦中其他GLUT家族成員的表達(dá)并不特異。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）與癌癥的關(guān)系在研究中引起了廣泛關(guān)注。GLUTs是一類(lèi)負(fù)責(zé)將葡萄糖從細(xì)胞外環(huán)境運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的膜蛋白，為細(xì)胞提供能量并支持其生長(zhǎng)和發(fā)育。在癌細(xì)胞中，GLUTs的表達(dá)水平通常顯著升高，使癌細(xì)胞能夠更有效地獲取葡萄糖，滿(mǎn)足其快速生長(zhǎng)的能量需求。
  
  在膠質(zhì)瘤和其他腫瘤中，瓦博格效應(yīng)在支持快速細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這一現(xiàn)象已成為癌癥代謝研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，并成為抗癌療法的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。研究人員探索了二甲雙胍和辛伐他汀在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的聯(lián)合作用，證明這些藥物通過(guò)與衰老相關(guān)的機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。二甲雙胍是一種常用的口服降血糖藥物，主要用于治療2型糖尿病。近期的研究表明，二甲雙胍可以穿過(guò)血腦屏障（BBB）進(jìn)入腦組織。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中，人們認(rèn)為二甲雙胍可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝來(lái)發(fā)揮抗癌作用，影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和其他途徑。體外和體內(nèi)研究的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，二甲雙胍對(duì)膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展具有抑制作用。二甲雙胍可以激活A(yù)MPK通路，影響下游的AKT通路來(lái)調(diào)節(jié)后續(xù)分子。近期的研究表明，辛伐他汀在膠質(zhì)瘤治療方面具有潛在的療效。研究表明，辛伐他汀可以通過(guò)間接抑制mTOR通路、激活A(yù)MPK通路和調(diào)節(jié)SREBPs通路來(lái)發(fā)揮作用。
  
  生物信息學(xué)分析揭示了二甲雙胍和辛伐他汀在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤能量代謝中的作用
  
  該研究利用了先前關(guān)于二甲雙胍和辛伐他汀的研究序列數(shù)據(jù)。通過(guò)分析與腫瘤能量代謝相關(guān)的基因的表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)與葡萄糖運(yùn)輸相關(guān)的蛋白質(zhì)在二甲雙胍治療后顯著下調(diào)。然而，與膽固醇代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)SREBP2未受影響。辛伐他汀治療后，一些Gluts表達(dá)下調(diào)，SREBP2表達(dá)顯著降低。此外，研究人員還利用在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)分析了GLUTs家族相關(guān)基因、膽固醇代謝相關(guān)基因以及VEGF的表達(dá)，并對(duì)患者進(jìn)行了生存預(yù)后分析。GLUT1和GLUT6在GBM中顯著過(guò)表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)，而GLUT4表達(dá)與預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)。SREBP2在GBM中下調(diào)，與不良預(yù)后相關(guān)。此外，GBM中VEGF的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。
  
  二甲雙胍和辛伐他汀對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和凋亡的影響
  
  在低劑量的二甲雙胍、辛伐他汀及其聯(lián)合治療48小時(shí)后，研究人員觀察到聯(lián)合治療對(duì)U87、LN229、T98G和U251膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖抑制作用高于單獨(dú)使用二甲雙胍或辛伐他汀。此外，聯(lián)合治療還影響了HEB細(xì)胞，盡管HEB細(xì)胞對(duì)藥物的耐受性比膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系更高。研究人員采用CCK-8法評(píng)估二甲雙胍和辛伐他汀在治療后24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示，兩種藥物單獨(dú)均可抑制細(xì)胞增殖。此外，這兩種藥物的聯(lián)合使用表現(xiàn)出對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖的顯著抑制作用。單獨(dú)使用二甲雙胍可促進(jìn)U87和T98G細(xì)胞的凋亡，但對(duì)HEB細(xì)胞無(wú)顯著影響。辛伐他汀單獨(dú)使用以及與二甲雙胍聯(lián)合使用均可誘導(dǎo)U87、T98G和HEB細(xì)胞的凋亡。
  
  二甲雙胍和辛伐他汀對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和SREBP2的影響
  
  結(jié)論
  
  這項(xiàng)研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明二甲雙胍和辛伐他汀的聯(lián)合使用能夠抑制腦瘤的進(jìn)展。這兩種藥物的聯(lián)合使用顯著降低了腫瘤細(xì)胞的糖脂代謝水平，包括ATP、乳酸、乙酰乙酸和LDL-C，重塑了腦瘤的代謝特征。這為腦瘤的診斷和治療提供了一種新的方法。
  
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