中山大學合作發(fā)文：骨轉移癌癥治療的潛在靶點
11月20日，中山大學與華中科技大學研究團隊共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Osteoblast-Derived ECM1 Promotes Anti-Androgen Resistance in Bone Metastatic Prostate Cancer”，本研究表明，在ENZ治療下，骨微環(huán)境中的成骨細胞分泌的細胞外基質蛋白1 （ECM1）水平升高，影響周圍的前列腺癌細胞，促進腫瘤細胞增殖和抗雄激素耐藥。從機制上講，ECM1與前列腺癌細胞膜上的ENO1受體相互作用，導致其在Y189位點磷酸化。此外，抑制ECM1或利用ENO1靶向抑制劑（PhAH）可顯著恢復腫瘤細胞對ENZ的敏感性。綜上所述，研究人員確定了成骨細胞來源的ECM1驅動ENZ治療下骨轉移性前列腺癌耐藥的潛在機制。此外，研究結果表明，ECM1和ENO1可能作為開發(fā)骨轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療方法的潛在靶點。
背景信息
前列腺癌（PCa）是全世界男性中第二大常見的癌癥類型，在癌癥相關死亡率中排名第五。雖然早期患者的5年生存率接近100%，但晚期患者的5年生存率僅為25%。前列腺癌的高病死率主要是由于其易發(fā)生鄰近器官的轉移，而80%以上的前列腺癌患者發(fā)生骨轉移。因此，腦轉移是導致PCa患者生活質量下降和預后不良的主要原因。
當腫瘤細胞擴散到骨骼時，患者往往失去了根治性手術治療的機會，只剩下姑息性治療方案。對于前列腺癌腦轉移患者，內分泌治療包括雄激素剝奪治療（ADT）和抗雄激素治療是主要的治療方法。雖然激素治療在初始階段可以取得快速且顯著的治療效果，但幾乎所有患者都會出現獲得性耐藥，導致骨轉移性去勢抵抗性前列腺癌（bmCRPC）。對于這些患者，不僅內分泌治療無效，化療和放療也難以取得滿意的療效。雄激素受體（AR）通路抑制劑恩雜魯胺（ENZ）治療可顯著緩解早期bmCRPC患者的疾病進展，但在晚期不可避免地出現耐藥。因此，闡明bmCRPC治療耐藥的關鍵分子機制并設計精確的治療策略具有深遠的意義。
近期的單細胞轉錄組學研究證實，ENZ治療轉移性前列腺癌患者過程中觀察到的基因表達變化，而不是選擇性耐藥克隆形成。這表明轉移微環(huán)境可能通過驅動這些基因表達的變化來誘導腫瘤耐藥。重要的是，TME中的腫瘤-間質相互作用對PCa耐藥的發(fā)生至關重要。腫瘤相關成纖維細胞（CAF）通過分泌神經調節(jié)蛋白1啟動HER3信號通路促進PCa細胞抗雄激素抵抗。此外，ADT誘導的分泌磷蛋白1 (SPP1)+肌纖維母細胞CAFs （myCAFs）通過激活細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路促進去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展。其中，骨微環(huán)境與腫瘤細胞之間的相互作用備受關注。研究人員也證實了來源于成骨細胞的Jagged1激活Notch信號通路，促進對化療不敏感的乳腺癌BM。然而，骨轉移性前列腺癌細胞通過與骨微環(huán)境中的成骨細胞相互作用而對標準激素治療產生耐藥性的機制仍然知之甚少。
骨微環(huán)境中的成骨細胞促進PCa細胞對ENZ的耐藥性
為了研究骨微環(huán)境在前列腺癌骨轉移中的作用，研究人員建立了小鼠腫瘤模型。研究人員將GFP -熒光素酶標記的C4-2B PCa細胞注射到4周齡BALB/c-nu小鼠的皮下組織和脛骨中。這是一個雄激素非依賴性的AR陽性PCa骨轉移細胞系，使其成為構建bmCRPC模型的理想細胞系。4周后，ENZ （20 mg kg - 1）或溶劑每日經口灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。每3天進行1次生物發(fā)光成像（BLI）檢查，每周測量皮下腫瘤體積。與溶劑組相比，ENZ治療后6周內顯著抑制C4-2B皮下腫瘤的生長，但僅在前4周降低了脛骨腫瘤的熒光信號，此后腫瘤繼續(xù)生長。給藥8周后處死小鼠，取皮下和脛骨腫瘤進行測量。脛骨Micro-CT掃描及骨參數定量分析，包括骨/組織體積比（bone/tissue volume ratio, BV/TV）、骨表面/組織體積比（bone surface/tissue volume ratio, BS/TV）、相對骨小梁數量（relative trabecular number, Tb.n）、骨小梁厚度（trabecular thickness, Tb.th），兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。由于C4-2B是成骨和溶骨的混合細胞系，小鼠脛骨的骨破壞程度不能完全反映腫瘤的大小。因此, 研究人員推測腫瘤細胞所處微環(huán)境的差異可能導致其對ENZ敏感性的差異。為了驗證這一假設，研究人員分離出了ENZ耐藥的脛骨腫瘤組織，通過GFP標記分選出腫瘤細胞，并將其再次接種到皮下組織和脛骨，發(fā)現在脛骨生長的腫瘤仍然對ENZ耐藥，而在皮下生長的腫瘤則對ENZ敏感。基于這些觀察結果，研究人員假設ENZ耐藥并非源于PCa細胞，而可能是由骨微環(huán)境的存在誘導的，這可能導致了骨髓患者ENZ耐藥的發(fā)展。
骨微環(huán)境中的成骨細胞促進了PCa細胞對ENZ的耐藥
骨微環(huán)境是一個獨特而復雜的區(qū)域，其特征不僅包括豐富的成纖維細胞、間充質干細胞（MSCs）和其他微環(huán)境中常見的免疫細胞，還包括大量的骨細胞、成骨細胞和破骨細胞。為了探索骨微環(huán)境中不同的基質細胞對PCa細胞的影響，研究人員構建了由C4-2B-GFP細胞和小鼠來源的骨細胞、成骨細胞、破骨細胞、間充質干細胞或成纖維細胞組成的共培養(yǎng)模型，并在ENZ的存在下進行培養(yǎng)。通過GFP熒光強度評估C4-2B細胞的相對數量；研究結果表明，ENZ處理的成骨細胞顯著促進C4-2B細胞的增殖，遠遠超過其他四種細胞類型的作用。在人源細胞和C4-2B細胞的共培養(yǎng)體系中，也觀察到與小鼠來源細胞相似的現象。此外，小鼠原代成骨細胞（PriOBs）在ENZ處理后顯示出增強的C4-2B細胞增殖。綜上所述，這些結果表明，在ENZ壓力下，骨微環(huán)境中的成骨細胞促進了PCa細胞對ENZ的耐藥。
結論
綜上所述，本研究結果解釋了抗雄激素治療后BMPC的腫瘤耐藥機制。這項研究強調了ECM1在驅動bmCRPC耐藥中的關鍵作用。此外，研究人員發(fā)現ENO1抑制劑PhAH可能是一種治療bmCRPC的選擇。
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