今日（12月5日），中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）1類新藥PF-07934040片臨床試驗申請獲得受理。公開資料顯示，這是輝瑞公司在研的一款泛KRAS抑制劑，正在國際范圍內(nèi)開展1期臨床。本次是該產(chǎn)品在中國申報IND。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
KRAS是發(fā)現(xiàn)的癌癥基因之一，其突變在癌癥患者中很常見。在發(fā)現(xiàn)KRAS G12C抑制劑之后，目前科學(xué)家們已經(jīng)將目標(biāo)轉(zhuǎn)向其它KRAS突變體，旨在開發(fā)出能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS（pan-KRAS）靶向療法，為攜帶KRAS突變的諸多癌癥類型提供治療選擇。
據(jù)輝瑞官網(wǎng)介紹，PF-07934040是一種泛KRAS“ON/OFF”抑制劑，具有抗野生型（wt）KRAS和主要突變亞型的活性，對NRAS或HRAS無活性。PF-07934040顯示與KRAS wt的OFF（GDP-bound）和ON （GTP-loaded）狀態(tài)均有結(jié)合，并且與突變體的結(jié)合親和力非常低，結(jié)合KRAS的選擇性比HRAS/NRAS高5000倍。
研究表明，PF-07934040阻斷了RAF-RBD與裝載GTPgS的KRAS突變體的結(jié)合，表明其作用機制可能包括與KRAS on狀態(tài)的結(jié)合和抑制RAF結(jié)合，調(diào)節(jié)下游信號傳導(dǎo)。
PF-07934040作用機制示意圖（截圖來源：輝瑞官網(wǎng)）
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，輝瑞正在開展一項1期臨床研究，評估PF-07934040作為單一藥物或與其他靶向藥物聯(lián)合用于KRAS基因突變晚期實體腫瘤患者的較佳劑量、療效和安全性，研究擬納入非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌等患者，擬在國際范圍內(nèi)入組330名受試者。
本次PF-07934040在中國申報臨床，意味著該產(chǎn)品有望在不久后在中國開展臨床研究。
在全球范圍內(nèi)，泛KRAS抑制劑類藥物正在被新藥研發(fā)公司廣泛關(guān)注。該領(lǐng)域近期也迎來諸多新進展，比如：能夠降解17種常見KRAS突變體中的13種突變體的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）分子近日登上《科學(xué)》雜志；針對七種常見KRAS突變的在研抗癌疫苗ELI-002 7P早先已經(jīng)公布了積極臨床結(jié)果。此外，澤璟制藥泛KRAS抑制劑ZG2001、加科思自主研發(fā)的Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73片、百濟神州泛KRAS抑制劑BGB-53038膠囊等目前均已經(jīng)獲批IND，或處于IND申報階段。
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