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  破解黑色素瘤耐藥難題，CD133PD-L1癌細(xì)胞的“偽裝術(shù)”被識破
  
  2025-02-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2025年1月21日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖澤宇教授團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CD133PD-L1 cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma++”的研究論文。研究結(jié)果表明，與CD133PD-L1癌細(xì)胞相比，CD133PD-L1癌細(xì)胞表達更高的轉(zhuǎn)化生長因子-β信號分子，從而形成抗性腫瘤龕，通過硬化的細(xì)胞外基質(zhì)限制轉(zhuǎn)移巨噬細(xì)胞的遷移，并通過免疫抑制因子抑制其細(xì)胞殺傷能力。研究結(jié)果證明了巨噬細(xì)胞療法的抗藥性機制，并提供了一種全新的抗藥性對策。
  
  癌癥干細(xì)胞與熱療
  
  實體瘤不僅包括異質(zhì)的腫瘤細(xì)胞群，還包括由免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞、分泌因子和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白組成的TME集合體。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TME結(jié)構(gòu)的主要基質(zhì)成分，負(fù)責(zé)合成ECM蛋白和產(chǎn)生免疫抑制因子，從而促進腫瘤生長并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。在免疫抑制因子中，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）在調(diào)節(jié)CAFs的分化和維持其功能方面發(fā)揮著核心作用。最近有報道指出，癌癥干細(xì)胞（CSCs）與TME相互作用，在CSCs、TGF-β和CAFs之間建立了一個組合環(huán)路，有助于免疫抑制性腫瘤龕的產(chǎn)生和維持，從而實現(xiàn)免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)。然而，采用巨噬細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)腫瘤中CSCs和TME之間的相互作用尚未闡明。
  
  在臨床上，熱療作為一種輔助療法已被應(yīng)用于癌癥治療中，與放療和化療相結(jié)合，尤其適用于淺表腫瘤。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，熱療與放療的輔助治療可顯著提高療效。其機制包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡反應(yīng)、激活免疫系統(tǒng)，以及從免疫抑制TME向免疫原性TME轉(zhuǎn)變。此外，有報道稱熱療是消除耐藥CSCs的一種有效方法。
  
  熱療可逆轉(zhuǎn)CD133PD-L1癌細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的抗性
  
  在人A375黑色素瘤模型中，接受熱療和NPs-hMΦ轉(zhuǎn)移聯(lián)合療法的小鼠中期存活時間延長至96.5天，明顯長于單純熱療組（41天）或熱療聯(lián)合Un-hMΦ轉(zhuǎn)移組（64.5天）。對復(fù)發(fā)的A375腫瘤進行熱療，可顯著減少CD133PD-L1癌細(xì)胞的數(shù)量以及CD133PD-L1癌細(xì)胞中TGF-β的表達。輔助熱療也導(dǎo)致A375腫瘤中的CAFs和腫瘤ECM成分顯著減少。這些結(jié)果表明，輔助熱療可能通過增加巨噬細(xì)胞吞噬的敏感性、降低PD-L1癌細(xì)胞中的TGF-β水平和腫瘤的硬度來克服采用NPs-MΦ治療的耐藥性。
  
  為了檢驗熱療配合巨噬細(xì)胞治療深部腫瘤的可行性，團隊利用已報道的治療探針BPBBT NPs47對攜帶正位CT26-Luc結(jié)腸癌的小鼠進行了術(shù)中近紅外窗口-II（NIR-II）熒光圖像引導(dǎo)熱療。靜脈注射BPBBT NPs后，術(shù)中近紅外-II熒光成像檢測到了小鼠的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶。在成像引導(dǎo)下，用近紅外激光照射（5W/cm2, 2min, 808nm）對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤進行熱療，然后在成像引導(dǎo)下在小鼠體內(nèi)注射NPs-MΦ。術(shù)中單獨使用近紅外-II熒光成像引導(dǎo)熱療和單獨使用NPs-MΦ進行收養(yǎng)性轉(zhuǎn)移，小鼠的中位生存時間分別延長至45天和48天。相比之下，術(shù)中圖像引導(dǎo)聯(lián)合療法可使小鼠在觀察的60天內(nèi)完全治愈腫瘤。
  
  熱療可逆轉(zhuǎn)CD133PD-L1癌細(xì)胞的抗藥性，并提高巨噬細(xì)胞移植的抗腫瘤療效。
  
  總結(jié)
  
  1. 發(fā)現(xiàn)CD133PD-L1癌細(xì)胞亞群：研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中存在CD133PD-L1癌細(xì)胞亞群，它們對巨噬細(xì)胞療法表現(xiàn)出抗藥性。
  
  2. 免疫抑制機制：CD133PD-L1癌細(xì)胞過度表達免疫抑制分子，激活TGF-β信號通路；TGF-β誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）增強細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）硬度，阻礙巨噬細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的遷移和浸潤；這些癌細(xì)胞通過免疫抑制因子抑制巨噬細(xì)胞的吞噬能力和效應(yīng)細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。
  
  3. 熱療的協(xié)同作用：熱療可以逆轉(zhuǎn)CD133PD-L1癌細(xì)胞對巨噬細(xì)胞吞噬的抵抗，從而提高巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的療效；熱療通過降低ECM密度、招募免疫細(xì)胞、抑制TGF-β通路，以及釋放熱休克蛋白（HSP）來增強免疫反應(yīng)。
  
  4. 臨床意義：CD133PD-L1癌細(xì)胞可作為腫瘤進展和治療效果的生物標(biāo)志物，具有預(yù)測耐藥性的潛力；靶向TGF-β信號通路或其他腫瘤微環(huán)境（TME）成分，可能增強現(xiàn)有治療方案的療效。
  
  5. 聯(lián)合治療策略：熱療與巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的聯(lián)合使用，在黑色素瘤及其他淺表腫瘤（如頭頸部腫瘤）中顯示出良好的應(yīng)用前景；對于深部腫瘤，可通過手術(shù)或介入治療結(jié)合熱療和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。
  
  6. PD-L1表達與耐藥性：PD-L1的表達可通過TGF-β、CAFs和EMT等途徑上調(diào)，促進腫瘤免疫逃逸；PD-L1阻斷抗體在聯(lián)合巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法中效果不佳，可能與抗體的降解和TGF-β環(huán)境下的阻斷作用減弱有關(guān)。
  
  7. 未來研究方向：探索不同熱療條件對免疫原性反應(yīng)的影響；結(jié)合術(shù)中近紅外-II熒光成像技術(shù)，提高熱療和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的精準(zhǔn)性和臨床應(yīng)用前景。
  
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