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  “氧”護(hù)鼻咽癌患者：納米酶靶向遞送技術(shù)顯著提升放療效果
  
  2025-02-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2025年1月21日，中國科學(xué)院生物物理研究所范克龍教授、中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)部王穎教授和廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科張哲教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上合作發(fā)表了題為“Hypoxia-tropic delivery of nanozymes targeting transferrin receptor 1 for nasopharyngeal carcinoma radiotherapy sensitization”的研究論文。研究結(jié)果表明，TfR1是缺氧性鼻咽癌病變中一個(gè)可利用的細(xì)胞表面靶點(diǎn)。靶向TfR1的納米酶有望通過原位氧生成機(jī)制，提高RT對鼻咽癌的治療效果。
  
  納米酶與鼻咽癌
  
  納米酶是一種具有類似催化酶活性的納米材料，可將腫瘤組織和器官中內(nèi)源性升高的過氧化氫（H2O2）轉(zhuǎn)化為氧氣。這種策略可為腫瘤組織提供精確、持續(xù)的氧氣供應(yīng)，避免了氧氣釋放失控、快速耗竭或潛在毒性等問題，更符合臨床需求。尤其是由鉑（Pt）、金（Au）和鈀（Pd）等高Z元素組成的納米酶，不僅能緩解缺氧，而且對電離輻射有很強(qiáng)的吸收能力，是很有前途的放射增敏劑候選物。然而，鑒于目標(biāo)H2O2底物僅限于缺氧病變部位，且生成率相對有限（最多0.5毫摩爾/104個(gè)細(xì)胞/小時(shí)），要成功緩解缺氧，就必須開發(fā)具有強(qiáng)大靶向性的高活性納米酶。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)對高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（GEO）中的鼻咽癌隊(duì)列進(jìn)行了缺氧評分。分析結(jié)果揭示了鼻咽癌的嚴(yán)重缺氧狀態(tài)。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1 (TfR1) 是鼻咽癌患者缺氧病變的可靠細(xì)胞表面靶點(diǎn)。然后，團(tuán)隊(duì)將鉑納米顆粒（PtNPs）裝入籠狀的人類重鏈鐵蛋白（HFn）（TfR1的特異配體）中，創(chuàng)造出一種缺氧靶向納米酶（Pt-HFn）。通過在細(xì)胞系衍生異種移植（CDX）和患者衍生異種移植（PDX）鼻咽癌模型中進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)證明這種納米酶與RT結(jié)合使用的療效，優(yōu)于單獨(dú)使用RT或RT與游離鉑銠或臨床放射增敏劑結(jié)合使用的療效，同時(shí)觀察到的不良反應(yīng)極小。
  
  Pt-HFn在體外和體內(nèi)使鼻咽癌對RT敏感
  
  為了評估Pt-HFn的放射增敏潛力，團(tuán)隊(duì)分析了C666-1 CDX模型對局部RT（6Gy）結(jié)合Pt-HFn的治療反應(yīng)。單獨(dú)接受RT治療的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長延遲，而RT和Pt-HFn聯(lián)合治療則能更明顯地抑制腫瘤。在治療后第3天，Pt-HFn+RT組的腫瘤出現(xiàn)了明顯的細(xì)胞凋亡，而單獨(dú)使用RT的腫瘤只出現(xiàn)了輕微的細(xì)胞凋亡。到第17天治療終點(diǎn)時(shí)，非RT組或單獨(dú)RT組的所有小鼠均已死亡（腫瘤體積超過1,000立方毫米），而Pt-HFn+RT組的9只小鼠中有7只仍然存活。
  
  然后，團(tuán)隊(duì)對C17 PDX小鼠進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，比較了PtNPs和Pt-HFn與局部放療（6Gy）的放射增敏效果。結(jié)果表明，與單獨(dú)使用RT相比，PtNPs和RT的組合只能適度延緩腫瘤生長，而Pt-HFn和RT的組合則具有顯著的腫瘤抑制作用。到治療的第20天，Pt-HFn+RT組的存活率為71.4%，而其他各組的小鼠均已死亡。這些結(jié)果表明，Pt-HFn比PtNPs能更有效地增強(qiáng)放療效果，這與它改善腫瘤分布和緩解缺氧的能力是一致的。
  
  Pt-HFn對體內(nèi)C17 PDX腫瘤的RT療效增強(qiáng)。
  
  總結(jié)
  
  1. TfR1作為潛在靶點(diǎn)：鼻咽癌臨床數(shù)據(jù)分析顯示，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）在腫瘤中過表達(dá)，并與缺氧密切相關(guān)，具有作為缺氧性鼻咽癌治療靶點(diǎn)的潛力；TfR1是細(xì)胞鐵吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體，缺氧條件下其表達(dá)增強(qiáng)，幫助癌細(xì)胞吸收鐵，以維持氧化還原平衡和侵襲性增殖。
  
  2. TfR1的調(diào)控機(jī)制：TfR1是缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的下游靶標(biāo)，HIF-1α在缺氧條件下激活TfR1表達(dá)，促進(jìn)鐵吸收；TfR1的過表達(dá)可能增加缺氧性鼻咽癌對鐵氧化的敏感性，未來可通過鐵螯合劑或單克隆抗體等手段靶向TfR1，實(shí)現(xiàn)鐵耗竭治療策略。
  
  3. TfR1在溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）中的應(yīng)用：TfR1是LYTACs的常見靶點(diǎn)，可用于靶向降解細(xì)胞外和膜結(jié)合蛋白；TfR1的高表達(dá)使其成為開發(fā)LYTACs治療缺氧鼻咽癌的合適靶點(diǎn)。
  
  4. HFn作為藥物載體的優(yōu)勢：HFn（鐵蛋白）是一種多功能籠形藥物載體，能夠容納多種小分子或金屬原子，對缺氧病變具有更強(qiáng)的靶向性；基于HFn的Pt-HFn納米藥物可有效富集于鼻咽癌缺氧病灶，改善腫瘤微環(huán)境（TME），增強(qiáng)放療敏感性。
  
  5. Pt-HFn納米藥物的特性：Pt-HFn通過熱處理和一步還原過程制備，具有大規(guī)模生產(chǎn)的可行性；該納米藥物在缺氧靶向、輻射吸收和催化活性方面表現(xiàn)出優(yōu)越性，可顯著增強(qiáng)單劑量和分段放療的療效。
  
  6. 臨床應(yīng)用潛力：Pt-HFn在治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌方面具有潛在療效，但對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的益處可能有限；需要進(jìn)一步研究Pt-HFn的長期毒性、最佳劑量和治療頻率，并探索其與化療和免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用。
  
  7. 未來研究方向：深入研究TfR1在缺氧性鼻咽癌中的過表達(dá)機(jī)制；探索Pt-HFn在輻射激發(fā)后的催化活性變化及其在臨床放療增敏中的應(yīng)用潛力；評估Pt-HFn與多種治療策略的聯(lián)合應(yīng)用效果，以推動其臨床轉(zhuǎn)化。
  
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