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  上海交大醫(yī)學(xué)院：有前景的頭頸鱗癌治療策略
  
  2025-02-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月5日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting CXCL8 signaling sensitizes HNSCC to anlotinib by reducing tumor-associated macrophage-derived CLU”，本研究結(jié)果提供了新的證據(jù)，表明在葡萄糖缺乏區(qū)域，癌細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）之間存在反饋回路。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）衍生的 CXCL8 有利于內(nèi)源性抗氧化過程，并賦予頭頸部鱗狀細(xì)胞癌對營養(yǎng)饑餓療法的耐藥。
  
  葡萄糖是細(xì)胞能量的主要來源，通過糖酵解、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）。然而，在諸如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等惡性腫瘤中，由于癌細(xì)胞的快速增殖和代謝重編程，對葡萄糖的需求顯著增加。為了靶向腫瘤細(xì)胞的這一特征，研究人員開發(fā)了營養(yǎng)饑餓療法，以減少向癌細(xì)胞供應(yīng)葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)。例如，酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼通過靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）抑制腫瘤血管生成，并已在多種惡性腫瘤的臨床治療中得到應(yīng)用。然而，營養(yǎng)饑餓療法在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效仍不盡人意。因此，有必要進(jìn)一步探索調(diào)節(jié)腫瘤擴(kuò)散和治療耐藥的分子機(jī)制，以開發(fā)有效的癌癥治療方法。
  
  癌細(xì)胞可通過多種機(jī)制逃避營養(yǎng)饑餓療法所引發(fā)的氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生耐藥性。例如，癌細(xì)胞能夠自我分泌細(xì)胞因子以減輕氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激在癌癥代謝中起著關(guān)鍵作用，尤其是在葡萄糖缺乏等營養(yǎng)匱乏的情況下。由于代謝重編程和氧化還原平衡失調(diào)，癌細(xì)胞通常面臨活性氧（ROS）水平升高的問題。為了生存，它們會激活抗氧化機(jī)制，比如上調(diào)谷胱甘肽合成或依靠腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）提供抗氧化支持。這種適應(yīng)性響應(yīng)不僅促進(jìn)細(xì)胞存活，還導(dǎo)致治療耐藥性，使氧化應(yīng)激成為克服癌癥治療難題的關(guān)鍵靶點(diǎn)。TAMs 還能分泌一些抗氧化劑來保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受過度氧化應(yīng)激損傷。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）組織內(nèi)葡萄糖的分布和利用表現(xiàn)出顯著的空間異質(zhì)性?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析為分析基因表達(dá)差異提供了一種有效的技術(shù)手段；然而，目前尚缺乏識別腫瘤內(nèi)糖缺乏區(qū)域的方法。
  
  癌細(xì)胞來源的白細(xì)胞介素 - 8 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中 CLU 表達(dá)，以促進(jìn)癌細(xì)胞抗氧化
  
  CCK-8檢測法是一種用于測定細(xì)胞活力的比色法。為了驗(yàn)證在葡萄糖缺乏條件下，IL-8 是否通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能來提高癌細(xì)胞活力，研究人員將癌細(xì)胞培養(yǎng)在經(jīng) IL-8、Cxcl15 或?qū)φ仗幚淼木奘杉?xì)胞條件培養(yǎng)基中，并進(jìn)行 CCK-8 實(shí)驗(yàn)以檢測癌細(xì)胞的活性。研究人員使用 BMDMs、RAW264.7和 THP-1來探究巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的反應(yīng)。與對照組相比，經(jīng) IL-8 或 Cxcl15 蛋白刺激的巨噬細(xì)胞上清液在葡萄糖缺乏條件下顯著提高了癌細(xì)胞的活力。此外，經(jīng) Cxcl15 蛋白刺激的巨噬細(xì)胞上清液顯著降低了癌細(xì)胞中的活性氧（ROS）生成。這些數(shù)據(jù)表明，在小鼠模型中使用白細(xì)胞介素 - 8 或其替代品 Cxcl15 可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能來提高癌細(xì)胞對葡萄糖缺乏的耐受性。
  
  IL-8 誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中 CLU 表達(dá)，從而反向促進(jìn)癌細(xì)胞的抗氧化作用
  
  為了確定哪些巨噬細(xì)胞來源的細(xì)胞因子能提高癌細(xì)胞對葡萄糖缺乏的耐受性，研究人員對經(jīng) Cxcl15 處理的骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）進(jìn)行了 RNA-seq 數(shù)據(jù)的高通量測序。通過綜合分析，研究人員獲得了 7 種候選細(xì)胞因子。Clu 是唯一被報(bào)道在極端條件下作為關(guān)鍵細(xì)胞因子負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡的因素。Clu 是一種參與多種細(xì)胞過程的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞存活和應(yīng)激反應(yīng)?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析表明，CLU mRNA 水平與來自 TCGA 數(shù)據(jù)庫的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）樣本中的巨噬細(xì)胞分布顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)也得到了生物分析和共定位分析的支持。此外，研究人員還對來自 TCGA 數(shù)據(jù)庫的 HNSCC 樣本中 CLU 表達(dá)與氧化應(yīng)激特征進(jìn)行了相關(guān)性分析。數(shù)據(jù)表明，IL-8 促進(jìn)巨噬細(xì)胞中 CLU 的表達(dá)。
  
  隨后，為了確定 IL-8 或 Cxcl15 蛋白能否刺激巨噬細(xì)胞中 CLU 的表達(dá)，研究人員將人 THP-1 細(xì)胞與 IL-8 共同孵育，而將小鼠 RAW264.7 細(xì)胞和骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）用 Cxcl15 處理 24 小時。通過 qPCR 檢測發(fā)現(xiàn)，與載體處理相比，IL-8 或 Cxcl15 處理顯著誘導(dǎo)了人 CLU mRNA 或小鼠 Clu mRNA 的表達(dá)。IL-8 和 Cxcl15 處理還顯著提高了 THP-1、RAW264.7 細(xì)胞和 BMDMs 中 CLU 和 Clu 蛋白的水平，如 ELISA 所示，這表明 IL-8 可增加 CLU mRNA 和蛋白的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，IL-8 或其替代物 Cxcl15 促進(jìn)巨噬細(xì)胞中 CLU 的表達(dá)，從而在葡萄糖缺乏條件下幫助癌細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激。另外，數(shù)據(jù)還表明，CXCL8 信號通路阻斷通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）增強(qiáng)了營養(yǎng)饑餓療法的抗腫瘤效果。
  
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