国产小黄片免费在线视频,亚洲区精品无码国内在线精品少妻,正恒韵子定制叫出声

- 按科技分類
  
  促進(jìn)腫瘤進(jìn)展！山大齊魯：胃癌治療的潛在靶點(diǎn)
  
  2025-02-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月29日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院及山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“SP-1-activated LINC01016 overexpression promotes gastric cancer invasion and metastasis through inhibiting EIF4A3-mediated MMP9 mRNA decay”，本研究表明，長鏈基因間非編碼RNA 01016（LINC01016）在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）的胃癌（GC）組織中的表達(dá)量顯著高于無LNM組織。LINC01016過表達(dá)預(yù)示患者更差的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，LINC01016受轉(zhuǎn)錄因子SP-1激活調(diào)控，可顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移能力。通過RNA pull-down實(shí)驗(yàn)聯(lián)合質(zhì)譜分析與蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確定真核翻譯起始因子4A3（EIF4A3）為LINC01016的結(jié)合蛋白。LINC01016通過阻斷EIF4A3與MMP9 mRNA的結(jié)合，抑制EIF4A3介導(dǎo)的無義介導(dǎo)mRNA降解（NMD）作用，從而提升MMP9 mRNA穩(wěn)定性及蛋白表達(dá)水平，終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。LINC01016及其調(diào)控的EIF4A3/MMP9信號軸或可成為GC患者的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  胃癌（Gastric cancer, GC）2022年全球新發(fā)病例超96.8萬例，死亡病例約66萬例，使其成為全球第五大常見新發(fā)癌癥及第四大癌癥致死原因。東亞地區(qū)年增長率尤為顯著，低收入國家增幅更為突出。胃癌患者多確診于晚期階段，以惡性增殖、廣泛侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及耐藥性為特征，普遍伴隨高死亡率。因此，解析胃癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)新型診斷標(biāo)志物并開發(fā)治療新策略。
  
  長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）是一類新發(fā)現(xiàn)的長度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，被證實(shí)具有關(guān)鍵調(diào)控作用，參與包括胃癌（gastric cancer, GC）在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程。lncRNAs通過染色質(zhì)互作、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、介導(dǎo)蛋白-DNA相互作用及表觀遺傳修飾等多種機(jī)制參與腫瘤生物學(xué)進(jìn)程。另有研究表明，促癌lncRNA UCA1通過抑制抗腫瘤miRNA miR-26a的表達(dá)，促進(jìn)GC細(xì)胞增殖遷移并抑制細(xì)胞凋亡。因此，鑒定胃癌進(jìn)展中的關(guān)鍵lncRNAs對闡明其發(fā)病機(jī)制具有重要意義。本研究基于高通量測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)LINC01016在GC組織中異常表達(dá)，但其在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制尚待闡明。
  
  轉(zhuǎn)錄因子SP-1通過激活LINC01016轉(zhuǎn)錄促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移侵襲
  
  新近研究表明，轉(zhuǎn)錄因子（transcription factors, TFs）對多種長鏈非編碼RNA（lncRNAs）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控具有決定性作用。為探究LINC01016過表達(dá)機(jī)制，本研究通過UCSC基因組數(shù)據(jù)庫預(yù)測其轉(zhuǎn)錄因子潛在結(jié)合位點(diǎn)，構(gòu)建系列截短質(zhì)粒進(jìn)行功能驗(yàn)證。研究人員根據(jù)實(shí)驗(yàn)推斷，LINC01016核心啟動子區(qū)域包含兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域。然后，研究人員使用JASPAR算法分析了LINC01016的候選轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域中確定了LINC01016的上游調(diào)控機(jī)制。篩選出九個(gè)分子作為潛在的轉(zhuǎn)錄因子。然而，在熒光素酶和qRT-PCR實(shí)驗(yàn)中，只有SP-1能夠通過提高熒光素酶活性來增強(qiáng)LINC01016的表達(dá)。根據(jù)網(wǎng)站的分析，SP-1有四個(gè)可能的結(jié)合區(qū)域，主要集中在?434到?43 bp之間。為了進(jìn)一步確認(rèn)SP-1與LINC01016啟動子之間的直接相互作用，研究人員構(gòu)建了過表達(dá)SP-1的缺失突變體（P5-Mut），結(jié)果顯示P5-Mut組的熒光素酶活性比P5野生型組降低了70%。
  
  LINC01016增強(qiáng)了胃癌（GC）的遷移和侵襲能力
  
  研究人員通過將PCDNA3.1-LINC01016和ASO（反義寡核苷酸）轉(zhuǎn)染到胃癌（GC）細(xì)胞中，分別過表達(dá)和敲低LINC01016的表達(dá)，以闡明LINC01016在GC細(xì)胞中失調(diào)的影響。研究人員通過qRT-PCR檢測了過表達(dá)和敲低的效率。在測試的三種ASO構(gòu)建體中，只有si-LINC01016-3成功地將LINC01016的表達(dá)降低了70%以上，因此該構(gòu)建體被用于后續(xù)的功能研究。遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)LINC01016過表達(dá)時(shí)，GC細(xì)胞的侵襲和遷移能力顯著增強(qiáng)；而敲低LINC01016則產(chǎn)生了相反的效果。
  
  此外，研究人員還進(jìn)行了增殖實(shí)驗(yàn)以確定LINC01016的影響，包括集落形成實(shí)驗(yàn)、EDU實(shí)驗(yàn)和MTS實(shí)驗(yàn)。然而，結(jié)果表明，無論是過表達(dá)還是敲低LINC01016，對胃癌（GC）細(xì)胞的增殖均沒有顯著影響。流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，LINC01016對細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期分布也沒有明顯影響。
  
  為了確定SP-1對胃癌（GC）細(xì)胞生物學(xué)行為的影響是否與LINC01016一致，研究人員在HGC27細(xì)胞和BGC823細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染了pEnter和pEnter-SP-1。遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，過表達(dá)SP-1能夠增強(qiáng)胃癌細(xì)胞系的遷移和侵襲能力。為了證明SP-1通過上調(diào)LINC01016促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，研究人員進(jìn)行了逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對照組相比，同時(shí)過表達(dá)SP-1并敲低LINC01016并未導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲的顯著變化。然而，敲低SP-1同時(shí)過表達(dá)LINC01016則顯著增強(qiáng)了細(xì)胞的遷移和侵襲能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，SP-1可能通過上調(diào)LINC01016來促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。
  
  LINC01016可能是胃癌（GC）潛在治療靶點(diǎn)
  
  為了闡明LINC01016是否在體內(nèi)影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，研究人員將穩(wěn)定敲低LINC01016的HGC27細(xì)胞注射到雄性裸鼠的皮下和尾靜脈中，構(gòu)建了異種移植腫瘤模型。通過qRT-PCR檢測了LINC01016的敲低效率。八周后，處死裸鼠。盡管在第五周后，LV-NC組（陰性對照組）的腫瘤體積略大于LV-shLINC01016組（LINC01016敲低組），但兩組之間的腫瘤質(zhì)量沒有顯著差異。研究人員還觀察到，LV-shLINC01016組的皮下異種移植腫瘤表現(xiàn)為非侵襲性或良好包膜化，而LV-NC組的腫瘤則局部侵襲到肌肉組織中。通過血行轉(zhuǎn)移模型，體內(nèi)成像顯示，LV-shLINC01016組的肺轉(zhuǎn)移病灶少于LV-NC組。H&E染色也得出了相同的結(jié)論。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明，LINC01016在增強(qiáng)胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。
  
  LINC01016可能是胃癌（GC）的潛在治療靶點(diǎn)
  
  研究人員探討了敲低LINC01016對異種移植腫瘤中MMP9 mRNA和蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，與LV-NC組（陰性對照組）相比，LV-shLINC01016組（LINC01016敲低組）中MMP9的mRNA和蛋白水平顯著降低。MMP9的免疫組化結(jié)果顯示，LV-shLINC01016組中胃癌細(xì)胞的染色強(qiáng)度弱于LV-NC組。LINC01016通過阻斷EIF4A3與MMP9 mRNA的結(jié)合，抑制了EIF4A3介導(dǎo)的無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD），從而導(dǎo)致MMP9 mRNA和蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。LINC01016或LINC01016介導(dǎo)的EIF4A3/MMP9通路可能是胃癌患者治療的可行靶點(diǎn)。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

伊人久久大香国亚洲精品无码|国产精品一区二区三免费视频播放|不卡顿的毛片视频|午夜亚洲第一

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

臨床專科

推薦名醫(yī)