血友病創(chuàng)新療法Sevenfact獲FDA批準(zhǔn)上市
新冠疫情仍在全球肆虐，給需要長期治療的血友病患者帶來“打針難”等挑戰(zhàn)。在疫情陰影下，血友病患者也從未被遺忘。
01、什么是血友病?
正常人的凝血過程會涉及13種凝血因子，但血友病患者因X染色體連鎖缺陷，導(dǎo)致血液中缺少某些凝血因子，從而引發(fā)嚴(yán)重的凝血障礙，血液不能正常凝固，很容易出現(xiàn)不受控制的自發(fā)性出血。
血友病患者就像“玻璃人”，一碰就“碎”!一個“小擦傷”可能就會導(dǎo)致危及生命的出血，嚴(yán)重的血友病患者通常肌肉和關(guān)節(jié)會自發(fā)流血，造成關(guān)節(jié)長久性損傷。
常見的血友病主要分為兩類：
A型血友?。貉褐腥狈δ蜃英?，占所有血友病的80%～85%;70%有陽性家族史(即遺傳所致)，30%由基因突變所致。
B型血友?。貉褐腥狈δ蜃英?，占所有血友病的15%～20%;少有明顯家族史，主要由基因自發(fā)性突變所致。
以常見的A型血友病為例，長期以來，針對血友病A，主要采取凝血因子替代治療，每周需要接受2~3次的預(yù)防性靜脈注射因子VIII。不過，即便是接受治療，仍可能出現(xiàn)出血事件，生活質(zhì)量仍然很低，亟需一種更長久有效的療法。
并且，使用替代療法后，約有10%～30%的患者會出現(xiàn)抗體-因子 VIII(FVIII)抑制物，輕則會降低凝血因子作用，重則可能導(dǎo)致凝血因子失活，并誘發(fā)更嚴(yán)重的出血事件。
02、創(chuàng)新療法Sevenfact獲批上市
好消息是，日前，美國FDA已批準(zhǔn)由法國公司LFB Biotechnology開發(fā)的Sevenfact上市，用于治療和控制成人及12歲以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件。
Sevenfact的活性成分是人類凝血因子VII的創(chuàng)新重組類似物，在經(jīng)過基因工程改造的兔子的乳腺中表達(dá)，并分泌到兔乳中。在乳汁的純化和加工過程中，凝血因子VII被轉(zhuǎn)化為活化的凝血因子VIIa。
該批準(zhǔn)是基于一項臨床研究數(shù)據(jù)，該研究評估了27例攜帶凝血因子抑制物的A型或B型血友病患者。試驗結(jié)果表明，對于輕度或中度出血事件，采用較低劑量(75 μg/kg)和較高劑量(225 μg/kg)Sevenfact治療，成功(無需進(jìn)一步治療出血、未使用血液制品且在初始給藥12小時內(nèi)疼痛程度未增加)率約為86%。
目前，用于生產(chǎn)Sevenfact的基因工程兔中的重組DNA構(gòu)建體已獲得了FDA獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中心的批準(zhǔn)。
不過，由于Sevenfact來自經(jīng)基因工程改造的兔子，因此對兔子或兔蛋白過敏的患者禁用。
03、新希望：基因編輯的內(nèi)皮細(xì)胞療法
幾十年來，科學(xué)家們一直試圖通過基因療法來制造因子VIII。
早在2011年，美國波士頓兒童醫(yī)院的梅列羅·馬丁(Melero Martin)博士團(tuán)隊便發(fā)現(xiàn)，從人血中分離出來的某些細(xì)胞，與一種干細(xì)胞混合后植入小鼠體內(nèi)之后，可以向血液中分泌特定的蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞的DNA已添加了遺傳編碼，可誘導(dǎo)它們分泌促紅細(xì)胞生成素(一種刺激紅細(xì)胞生成的激素)。當(dāng)這種細(xì)胞混合物被注射到患病小鼠體內(nèi)時，自發(fā)形成血管網(wǎng)，并與工程細(xì)胞排列在一起。在一周內(nèi)，這些血管與動物自身的血液循環(huán)相連接，向血液中釋放促紅細(xì)胞生成素，并恢復(fù)紅細(xì)胞的生成。
近日，發(fā)表在《血液研究進(jìn)展》(Blood Advances)雜志上的一篇新研究便使用了一種類似的方法來治療有A型血友病的小鼠模型，將基因編輯過的內(nèi)皮細(xì)胞輸送到血管中，其分泌的凝血因子VIII蛋白可幫助小鼠恢復(fù)正常凝血。
研究人員從7名嚴(yán)重A型血友病患者的尿液中分離出尿路表面的上皮細(xì)胞，將其重新編程成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)。然后用piggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)對iPS細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，插入了VIII因子正常基因的多個拷貝。研究人員使用基因編輯的iPS細(xì)胞來創(chuàng)建大量內(nèi)皮細(xì)胞，這些內(nèi)皮細(xì)胞位于血管中并自然分泌因子VIII蛋白。
這些內(nèi)皮細(xì)胞植入A型血友病小鼠的皮下后，組成血管網(wǎng)絡(luò)。血管直接將功能因子VIII直接輸送到血液中，分泌的蛋白足以供給全身。結(jié)果顯示：植入內(nèi)皮細(xì)胞后的小鼠，體內(nèi)循環(huán)凝血因子VIII增加了600%，并恢復(fù)了正常的凝血。
目前，這項研究尚在進(jìn)行中。如果能進(jìn)一步證實，那么這種基因療法有望在包括血友病在內(nèi)的需要長期輸血替代治療的所有疾病中應(yīng)用。
希望能有越來越多新療法問世，為血友病患者帶來更便捷有效的治療選擇，降低治療負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量!
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