由博生吉研制、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張明智教授領(lǐng)導(dǎo)的自體CD7-CAR-T細(xì)胞療法治療難治復(fù)發(fā)性T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤臨床試驗(yàn)取得重大突破，并將在2020年歐洲血液協(xié)會(huì)（EHA）進(jìn)行大會(huì)口頭報(bào)道。
張明智教授
CD7陽(yáng)性的惡性腫瘤大多屬于高侵襲性淋巴瘤或者白血病，病程進(jìn)展快，預(yù)后差，大部分病例化療緩解后短期內(nèi)就發(fā)生復(fù)發(fā)。這些疾病主要包括：T淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）、早期前T淋巴母細(xì)胞白血病（ETP-ALL）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，以及多種少見(jiàn)病和罕見(jiàn)病等。對(duì)于難治復(fù)發(fā)性T-ALL/LBL的治療，國(guó)際上僅有美國(guó)FDA批準(zhǔn)了奈拉濱（nelarabine）作為其治療用藥，但是奈拉濱所獲得的CR率僅為20％-30％，單藥用藥情況下患者的中位生存期僅為8個(gè)月。
NK/T淋巴瘤在我國(guó)及東亞地區(qū)發(fā)病率高，但由于在美國(guó)及歐洲發(fā)病率很低，這種種族間的患病率差異使得歐美前列藥企對(duì)于開(kāi)發(fā)NK/T淋巴瘤藥物積極性不高，導(dǎo)致了在我國(guó)發(fā)病率較高的NK/T淋巴瘤除了化療外面臨幾乎沒(méi)有更有效的靶向藥物。PD-1抑制劑治療NK/T淋巴瘤綜合多家報(bào)道有效率（ORR）50%左右，而PD-1抑制劑和其他作用機(jī)制的藥物的較好聯(lián)合模式尚沒(méi)有確定。因此，尋求更為有效的治療方法是腫瘤研究者努力的方向。CD7-CAR-T細(xì)胞療法的問(wèn)世代表著臨床需求。
但是與傳統(tǒng)的CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T不同，CD7-CAR-T細(xì)胞的研制及臨床應(yīng)用面臨巨大挑戰(zhàn)，包括：腫瘤T細(xì)胞和正常T細(xì)胞共同表達(dá)CD7導(dǎo)致傳統(tǒng)制備工藝會(huì)使得CAR-T細(xì)胞之間由于其相互殘殺而無(wú)法獲得、腫瘤T細(xì)胞在CAR-T細(xì)胞中的殘留會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品無(wú)法放行、T淋巴細(xì)胞暫時(shí)減少發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)等等。
因此，國(guó)際上有不少團(tuán)隊(duì)在嘗試基于基因編輯敲除CD7和TCR的策略來(lái)制備來(lái)自健康供體的UCAR-T細(xì)胞。然而，博生吉研制成功的自體CD7-CAR-T細(xì)胞，由于避免了基因編輯的風(fēng)險(xiǎn)、再加上體內(nèi)呈現(xiàn)優(yōu)越的擴(kuò)增與持續(xù)性，因此療效顯著。而且，由于開(kāi)發(fā)成功高度優(yōu)化的全自動(dòng)制備工藝，成本顯著降低，將有望成為普通百姓患者用得起的創(chuàng)新藥物。
博生吉自2011年起就開(kāi)始研制CD7單域抗體，先后開(kāi)展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研發(fā)，并研制成功國(guó)際上一個(gè)First-in-class自體CD7-CAR-T細(xì)胞。張明智教授和楊林教授將分別在即將召開(kāi)的EHA會(huì)議上就臨床試驗(yàn)結(jié)果和臨床前研究結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。
博生吉醫(yī)藥科技有限公司董事長(zhǎng)：楊林教授
研究中，來(lái)自患者的外周健康T細(xì)胞制備的CD7-CAR-T細(xì)胞，對(duì)CD7+的惡性靶細(xì)胞展現(xiàn)出優(yōu)越的殺傷活性，在效靶比低至1:100仍能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，堪稱腫瘤系列殺手。
根據(jù)來(lái)自患者原代T-ALL細(xì)胞構(gòu)建的PDX模型，經(jīng)CD7-CAR-T治療后，生存期顯著延長(zhǎng)（左圖）；對(duì)主要腫瘤負(fù)荷臟器進(jìn)行分析，觀察到腫瘤細(xì)胞被基本清除（右圖）。
研究納入難治復(fù)發(fā)性T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤-Ⅵ期患者；代表性的臨床數(shù)據(jù)顯示，CAR-T回輸后第28天，骨髓達(dá)到MRD陰性完全緩解。鼻咽部，頸部、雙側(cè)腋窩、肺門(mén)及雙側(cè)腹股溝等淋巴結(jié)數(shù)目顯著減少，體積明顯縮小、代謝程度大幅度減低（見(jiàn)下圖）；CAR-T回輸后第90天，患者實(shí)現(xiàn)完全緩解 。
這次報(bào)告的首批三名患者，ORR=100%，其中2名患者達(dá)到完全緩解，1名患者部分緩解。更重要的是，3名患者均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性，CRS分別為1名2級(jí)、2名1級(jí)，展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用潛力。目前，更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，IND申報(bào)也進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。
博生吉細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)管線（圖片來(lái)源：博生吉官網(wǎng)）
博生吉是我國(guó)早開(kāi)展CAR-T細(xì)胞研發(fā)的高新技術(shù)企業(yè)，其中博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司作為博生吉的研發(fā)中心，擁有豐富的CAR相關(guān)治療性/伴隨診斷抗體研發(fā)管線和CAR-T細(xì)胞研發(fā)管線，并積極布局基于非基因編輯策略的異體現(xiàn)貨型UCAR-gdT和iPSC衍生的現(xiàn)貨型細(xì)胞產(chǎn)品；博生吉安科細(xì)胞技術(shù)有限公司則是博生吉的產(chǎn)業(yè)化中心，建設(shè)有先進(jìn)的質(zhì)粒和慢病毒生產(chǎn)車間和國(guó)際前列的全自動(dòng)CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)線。
博生吉自主創(chuàng)新研發(fā)的CD7-CAR-T，已申報(bào)多個(gè)專利，其中包括已獲得授權(quán)的中國(guó)與美國(guó)專利。博生吉以此為基礎(chǔ)，將努力打造成為全球T/NK細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T治療領(lǐng)頭羊和異體現(xiàn)貨型UCAR-gdT及iPSC國(guó)際頭部企業(yè)。
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