三叉戟在捕魚(yú)時(shí)比長(zhǎng)矛更精準(zhǔn)且更具殺傷力。同樣，經(jīng)過(guò)工程改造產(chǎn)生“三叉”嵌合抗原受體（CARs）的T細(xì)胞比一價(jià)CAR-T和可以靶向雙抗原的二價(jià)CAR-T細(xì)胞能夠更有效地殺死癌細(xì)胞。近期，一項(xiàng)新的研究表明，當(dāng)癌細(xì)胞通過(guò)各種方式產(chǎn)生抗原丟失等逃避機(jī)制時(shí)，“三管齊下”的CAR-T細(xì)胞或能更好地克服抗原逃逸復(fù)發(fā)。
DOI：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0792-2
來(lái)自洛杉磯兒童醫(yī)院（CHLA）和貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor）的研究人員描述了三價(jià)CAR-T細(xì)胞（Tri CAR-T）的工程及其在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）動(dòng)物模型中的性能。針對(duì)ALL患兒的傳統(tǒng)化療方式盡管效果良好，但有些人會(huì)遇到抗藥性或復(fù)發(fā)性疾病。CAR-T細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)旨在彌補(bǔ)因化療不足產(chǎn)生的患者之間差距的鴻溝。
CAR-T療法利用患者的T細(xì)胞，對(duì)它們進(jìn)行分離和基因改造，以攜帶能夠識(shí)別白血病細(xì)胞表面抗原CD19的CAR。當(dāng)將CAR-T細(xì)胞引入患者體內(nèi)時(shí)，免疫系統(tǒng)便會(huì)精準(zhǔn)攻擊癌癥。盡管靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤的治療中已獲得令人振奮的抗腫瘤效果，但長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，在接受該療法的患者中有近一半后來(lái)復(fù)發(fā)，這是因?yàn)橐恍┰颈磉_(dá)CD19的癌細(xì)胞，在CAR-T療法的壓力下開(kāi)始減少甚至不再表達(dá)該蛋白。
為了解決抗原在ALL中的逃逸問(wèn)題，CHLA的Abdel-Azim與Baylor的Nabil Ahmed醫(yī)學(xué)博士合作，設(shè)計(jì)了一種能同時(shí)靶向白血病細(xì)胞上的CD19/CD20/CD22三種蛋白的CAR。Ahmed說(shuō)：“這就像用三叉戟而非長(zhǎng)矛來(lái)攻擊癌癥?！迸c逐步對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾的重復(fù)過(guò)程相比，研究人員認(rèn)為通過(guò)一次性在T細(xì)胞的基因組中引入三個(gè)CAR基因所存在的插入突變風(fēng)險(xiǎn)更低。▼
CD19/20/22CAR的設(shè)計(jì)
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與CD19CAR-T細(xì)胞相比，CD19/20/22CAR-T細(xì)胞花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間尋找并殺死一個(gè)靶細(xì)胞。但此后識(shí)別和殺死第二、三個(gè)靶細(xì)胞的時(shí)間顯著縮短，因?yàn)镃D19/20/22CAR-T細(xì)胞能夠更有效地引發(fā)癌細(xì)胞的凋亡。▼
CD19/20/22CAR-T細(xì)胞在單細(xì)胞水平上具有更強(qiáng)的免疫活性和殺傷性
與CD19CAR-T細(xì)胞相比，研究人員還觀察到單個(gè)CD19/20/22CAR-T細(xì)胞連續(xù)殺死靶細(xì)胞的頻率更高，殺死的靶細(xì)胞總數(shù)更高，并且無(wú)效殺傷率也明顯更低。▼
CD19CAR-T和CD19/20/22CAR-T細(xì)胞殺死靶細(xì)胞的比例
此外，研究者還測(cè)試了CD19/20/22CAR、CD19CAR和NT三種T細(xì)胞對(duì)CD19、CD20和CD22靶點(diǎn)的單一或多種組合的功能性。結(jié)果所示，CD19/20/22CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出多樣的殺傷活性。▼
CD19/20/22CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出多樣的殺傷活性
總的來(lái)說(shuō)，這些早期發(fā)現(xiàn)為將來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)指明了道路?！氨M管還需要在人體試驗(yàn)中評(píng)估CAR-T細(xì)胞的毒性，但無(wú)論在體外還是動(dòng)物模型中，這種新型的CAR-T細(xì)胞都能更有效的殺死癌細(xì)胞。在殺傷B系急性淋巴細(xì)胞白血病（B-lineage acute lymphoblastic leukemia BL-ALL）上，CD19/20/22CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出與CD19CAR-T同等的殺傷療效?！毖芯咳藛T指出，“更值得一提的是，對(duì)于CD19CAR-T無(wú)可奈何的CD19抗原逃逸的癌細(xì)胞，TriCAR-T細(xì)胞也有效阻止了復(fù)發(fā)，表現(xiàn)出抗腫瘤作用。“
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參考資料：
1、Trivalent CAR T Cells a Triple Threat to Leukemia Cells
2、CAR T-cells that target acute B-lineage leukemia irrespective of CD19 expression
3、Scientists modify CAR-T cells to target multiple sites on leukemia cells
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