諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma獲歐盟批準(zhǔn)！
諾華（Novartis）旗下基因治療公司AveXis近日宣布，歐盟委員會(huì)（EC）有條件批準(zhǔn)基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用于治療5q脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者，具體為：（1）SMN1存在雙等位基因突變、且臨床診斷為SMA-1型的5q SMA患者；（2）SMN1基因存在雙等位基因突變、且存在多達(dá)3個(gè)拷貝SMN2基因的5q SMA患者。根據(jù)批準(zhǔn)的給藥指南，此次批準(zhǔn)包括體重較大至21公斤的嬰兒和幼兒。Zolgensma于2019年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為全球一個(gè)治療SMA的基因療法。
5q-SMA是SMA的常見(jiàn)類(lèi)型，約占全部SMA病例的95%，該類(lèi)型SMA是由5號(hào)染色體上的SMN1（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。在歐洲，每年約有550-600名嬰兒出生時(shí)患有SMA。SMA是歐洲醫(yī)療體系的一個(gè)重大負(fù)擔(dān)，僅在前10年內(nèi)，每例SMA兒童的累計(jì)醫(yī)療費(fèi)用估計(jì)就在250-400萬(wàn)歐元。
根據(jù)小兒神經(jīng)肌肉臨床研究（PNCR）SMA自然史研究，幾乎所有5歲以下的患者體重都在21公斤以下，有些患者在6、7、8歲時(shí)體重低于21公斤。AveXis正在計(jì)劃一項(xiàng)產(chǎn)品發(fā)布會(huì)，允許治療體重高達(dá)21公斤的患者，并與歐洲藥品管理局（EMA）合作，確定供應(yīng)時(shí)間表。
SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，由缺乏功能性SMN1基因引起。SMA可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元迅速和不可逆的丟失，影響肌肉功能，包括呼吸、吞咽和基本運(yùn)動(dòng)。SMN2是SMN1的備份基因，兩者幾乎完全相同，SMN2的拷貝數(shù)量與SMA表型的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，擁有2個(gè)SMN2基因拷貝數(shù)的患者有可能發(fā)展成嬰兒型 SMA（又稱(chēng)為SMA-1型）；而擁有3個(gè)或4個(gè)SMN2基因拷貝數(shù)的患者有可能發(fā)展成遲發(fā)的SMA（SMA-2型和SMA-3型）。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號(hào)遺傳病殺手，其中SMA-1型是常見(jiàn)的類(lèi)型，約占所有病例的60%。如果不進(jìn)行治療，90%以上的患者在2歲時(shí)會(huì)死亡或需要長(zhǎng)久性通氣。
Zolgensma是一種具有革命性和高度創(chuàng)新性的一次性基因療法，旨在通過(guò)替代缺失或不起作用的SMN1基因的功能，來(lái)解決SMA疾病的基因根源。在單次靜脈輸注（IV）給藥后，Zolgensma將SMN1基因的一個(gè)功能拷貝導(dǎo)入患者的細(xì)胞，持續(xù)表達(dá)功能性SMN蛋白來(lái)阻止疾病進(jìn)程，從而長(zhǎng)期改善患者生存質(zhì)量。臨床研究顯示，在有癥狀和癥狀前SMA患者中，Zolgensma單次輸注治療表現(xiàn)出顯著的臨床意義的治療益處，包括延長(zhǎng)無(wú)事件生存期和實(shí)現(xiàn)疾病自然史中看不到的運(yùn)動(dòng)里程碑。
AveXis總裁Dave Lennon表示：“歐盟對(duì)Zolgensma的批準(zhǔn)是SMA社區(qū)的一個(gè)重要里程碑，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了Zolgensma作為SMA少有基因療法的巨大臨床價(jià)值，為那些受到這種罕見(jiàn)但毀滅性疾病影響的患者帶來(lái)了新的希望。即使在目前大流行的情況下，由于迫切需要治療SMA，在法國(guó)和德國(guó)已建立了Zolgensma的獲取途徑。此外，我們還與歐洲100多個(gè)利益相關(guān)者組織會(huì)面，討論了我們的“Day One”獲取計(jì)劃，通過(guò)在本地定價(jià)和報(bào)銷(xiāo)框架內(nèi)運(yùn)行的可定制選項(xiàng)，以實(shí)現(xiàn)SMA患者快速獲取Zolgensma治療?！?/span>
SMA男孩（圖片來(lái)自：drpgx.com）.png
歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Zolgensma，基于已完成的I期START試驗(yàn)和III期STR1VE-US試驗(yàn)。START和STR1VE-US分別在攜帶1-2個(gè)拷貝SMN2備份基因、2個(gè)拷貝SMN2備份基因的癥狀性1型SMA患者中開(kāi)展，這些患者在給藥時(shí)年齡＜6個(gè)月，評(píng)估了一次性靜脈輸注Zolgensma治療的療效和安全性。Zolgensma顯示出：（1）在該病自然史中從未出現(xiàn)過(guò)的存活率；（2）運(yùn)動(dòng)功能快速改善，通常在給藥后一個(gè)月內(nèi)；（3）里程碑的成就，包括無(wú)支撐坐立的能力，這是未經(jīng)治療的患者中從未實(shí)現(xiàn)的里程碑。START長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)中的患者現(xiàn)在已經(jīng)5歲了。
其他支持性數(shù)據(jù)包括正在進(jìn)行的SPR1NT試驗(yàn)的中期結(jié)果，這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂III期試驗(yàn)，在基因定義為SMN1雙等位基因缺失、攜帶2-3拷貝SMN2備份基因的癥狀前SMA患者中開(kāi)展，這些患者在給藥時(shí)年齡＜6周，評(píng)估了單次一次性靜脈輸注Zolgensma的療效和安全性。來(lái)自SPR1NT試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，Zolgensma治療顯示出快速、與年齡匹配的重大里程碑益處。
這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了對(duì)SMA患者早期干預(yù)的重要性，必須盡早診斷SMA并開(kāi)始治療，包括積極的支持治療，以阻止不可逆轉(zhuǎn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失和疾病進(jìn)展。
研究中，Zolgensma治療后常見(jiàn)的副作用是肝酶升高和嘔吐?；颊呖赡馨l(fā)生急性嚴(yán)重肝損傷和轉(zhuǎn)氨酶升高，有先天性肝損傷的患者可能有更高的風(fēng)險(xiǎn)。在輸注前，醫(yī)生應(yīng)通過(guò)臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)評(píng)估所有患者的肝功能。所有患者在治療前后均應(yīng)給予全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，輸注后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能至少3個(gè)月。
SMA治療：全球已有2款藥物上市，Spinraza于2019年2月在中國(guó)獲批
SMA是一種會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和萎縮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性疾病，該病屬于基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，對(duì)患者周身上下的肌肉都會(huì)造成侵害，患者主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無(wú)力，身體逐漸喪失各種運(yùn)動(dòng)功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號(hào)遺傳病殺手，該病是一種相對(duì)常見(jiàn)的“罕見(jiàn)病”，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據(jù)相關(guān)報(bào)道，目前中國(guó)SMA患者人數(shù)大約3-5萬(wàn)人。
截至目前，已有2款藥物獲批上市，用于SMA的治療。2016年12月，來(lái)自渤健與合作伙伴Ionis開(kāi)發(fā)的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球一個(gè)治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周?chē)哪X脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全長(zhǎng)功能性SMN蛋白的產(chǎn)生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導(dǎo)致脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。
2019年5月，諾華基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球一個(gè)治療SMA的基因療法。該藥通過(guò)單次、一次性靜脈輸注后持續(xù)表達(dá)SMN蛋白來(lái)阻止疾病進(jìn)程，可解決SMA的根本病因，有望長(zhǎng)期改善患者生存質(zhì)量。
目前，羅氏也正在開(kāi)發(fā)一款口服療法risdiplam，這是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開(kāi)發(fā)用于所有類(lèi)型（1型、2型、3型）SMA的治療。該藥正在接受美國(guó)FDA的審查，預(yù)計(jì)將在今年8月獲得審查結(jié)果。如果獲得批準(zhǔn)，risdiplam將成為治療所有3種類(lèi)型SMA的一個(gè)口服藥物。
在中國(guó)市場(chǎng)，Spinraza于2019年2月底獲批，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者的治療。此次批準(zhǔn)，使Spinraza成為中國(guó)市場(chǎng)一個(gè)治療SMA的藥物。
原文出處：AveXis receives ECapproval and activates “Day One” access program for Zolgensma, the only gene therapy for spinal muscular atrophy (SMA)
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